60 min利妥昔單抗快速輸注治療成人B細胞淋巴瘤的安全性：一項單中心、單臂臨床試驗

劉雙嬌，孟 偉，張艷彬

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血液科，北京 100730

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：264-267

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合單克隆抗體，能與B細胞表面抗原CD20特異性結(jié)合，已被廣泛用于B細胞腫瘤[1]。雖然總體而言，利妥昔輸注是比較安全的，但輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率不低(首次輸注時可高達23%)[2]，而且可能會出現(xiàn)低血壓、呼吸窘迫、心臟事件等嚴重不良反應(yīng)。為了降低輸注相關(guān)不良反應(yīng)，目前多采用緩慢輸注，首次使用一般會從50 mg/h起，每30分鐘加量50～400 mg/h，整個過程往往需要6～8 h[3]；而后續(xù)輸注(維持治療)時，則一般從100 mg/h起，每60分鐘加量100～400 mg/h，即使這樣，也會耗時4 h左右[1]。輸注時間長，一方面增加了患者就診時的不適、延長了陪同家屬的等待時間；另一方面，占用了大量的醫(yī)療資源：由于耗時長，許多中心只能針對住院患者使用本藥，而不能在化療門診或日間病房常規(guī)開展利妥昔單抗輸注。隨著利妥昔單抗進入我國醫(yī)保，患者的用藥需求激增，亟需驗證更短時間輸注方案的安全性，以探索未來門診或日間病房使用本藥進行維持治療的可行性。國外目前已有兩種比較成熟的利妥昔單抗快速輸注方案[4]，分別為60 min和90 min方案，用于首程利妥昔單抗治療后的維持治療。兩種方案的安全性均已得到較多國外文獻的支持，但國內(nèi)中心的數(shù)據(jù)相對較少，廣東省人民醫(yī)院曾報道了177例患者使用90 min方案的安全性數(shù)據(jù)[5]，證實本藥采用90 min方案對于中國患者的安全性。北京協(xié)和醫(yī)院血液科病房自2015年，開展使用60 min輸注方案的前瞻性研究，取得良好的安全性數(shù)據(jù)，現(xiàn)分享如下。希望能為未來其他中心采用該方案輸注提供支持，并幫助推廣利妥昔單抗在門診或日間病房使用。此外，雖然年齡并非患者使用利妥昔單抗治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的公認危險因素[6]，但對于化療門診或日間病房醫(yī)護人員，對老年患者總有額外顧慮。為了解除該顧慮，本研究納入超過200例65歲以上的老年患者，分析老年患者門診或日間病房使用快速輸注方案的可行性。

對象和方法

對象選取2015年2月1日至2016年7月1日在北京協(xié)和醫(yī)院血液科住院的確診B細胞淋巴瘤患者，診斷標(biāo)準參照WHO的淋巴瘤診斷指南。入選標(biāo)準：(1)符合B細胞淋巴瘤診斷，具有利妥昔單抗治療適應(yīng)證，并且已接受至少1程常規(guī)方案利妥昔單抗輸注治療；(2)年齡為18歲以上；(3)無重要臟器受累，美國東部腫瘤協(xié)作組評分≤2；(4)已簽署知情同意書。排除標(biāo)準：(1)孕期或哺乳期患者；(2)血清學(xué)檢測人類免疫缺陷病毒陽性或乙型肝炎病毒感染而未進行處理；(3)嚴重肝臟或腎臟功能不全；(4)嚴重心血管疾?。?5)既往曾發(fā)生利妥昔單抗相關(guān)不良反應(yīng)或在首程利妥昔單抗使用過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)。按照年齡(65歲)將其分為老年患者組及非老年患者組。本研究已通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會審核，所有受試者均簽署知情同意書。

方法采用前瞻性單臂臨床研究。所有患者第一程化療均采用利妥昔單抗劑量為375 mg/m2標(biāo)準輸注方案，即初始滴注速度50 mg/h，最初60 min過后，每30分鐘增加100 mg/h，直至最大速度400 mg/h。第2程及以后化療采用60 min快速利妥昔單抗輸注方案。

快速輸注方案：利妥昔單抗標(biāo)準治療劑量為375 mg/m2(體表面積)，具體輸注方案：標(biāo)準劑量的利妥昔單抗入液于500 ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈輸注，初始15 min輸注速度為100 mg/h，余下的劑量在45 min內(nèi)完成[4]，沒有最大輸注速度，可達700 mg/h以上。治療前常規(guī)使用苯海拉明10 mg肌注以及地塞米松2～5 mg靜脈注射預(yù)處理；治療中持續(xù)心電監(jiān)護，記錄患者癥狀、生命體征及護理信息。根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.0對利妥昔單抗輸注不良反應(yīng)進行分級[7]，若患者出現(xiàn)3～4級不良輸注反應(yīng)，則立即終止試驗，予以對癥處理，下一療程改用常規(guī)利妥昔單抗輸注方案；相反，若患者未出現(xiàn)3～4級不良輸注反應(yīng)，下一療程可繼續(xù)選擇60 min快速利妥昔單抗輸注方案。

結(jié)局指標(biāo)采用臨床輸注不良反應(yīng)CTCAE 4.0對利妥昔單抗輸注不良反應(yīng)進行分級[7]。1級：輕度，無癥狀或輕微，僅為臨床或診斷所見，無需治療；2級：中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒邮芟蓿?級：嚴重或者醫(yī)學(xué)上有重要意義但不會立即危及生命，導(dǎo)致住院或者延長住院時間，致殘，個人日常生活活動受限；4級：危及生命，需要緊急治療；5級：與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準差表示。對于小于65歲組和65歲及以上組的不良反應(yīng)率比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況共820例患者納入此研究，<65歲組610例(74%)、≥65歲組210例(26%)，男性患者400例(48.8%)、女性患者420例(51.2%)。疾病類型以彌漫大B淋巴瘤為主[430例(52.4%)]；此外，還有濾泡淋巴瘤80例(9.8%)、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤100例(12.2%)、套細胞淋巴瘤60例(7.3%)、小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞性白血病60例(7.3%)、Burkitt淋巴瘤20例(2.4%)、漿母細胞淋巴瘤10例(1.2%)、其他60例(7.3%)。820例患者共接受2380次輸注，平均輸注例次為2.9次。

臨床輸注中不良反應(yīng)發(fā)生情況共納入2380例次快速利妥昔單抗輸注，共記錄到100例次利妥昔單抗輸注相關(guān)不良反應(yīng)：鼻子瘙癢 12例(12%)、胸悶氣短40例(40%)、頭暈10例(10%)、心悸10例(10%)、發(fā)熱9例(9%)、頭痛9例(9%)，另有10例患者無不適主訴，由實驗室檢查提示異常(10%)。根據(jù)CTCAE 4.0分級，1級占60%、2級占30%、3級占10%，未出現(xiàn)4級及以上不良反應(yīng)?？傮w不良反應(yīng)發(fā)生率為4.20%。其中以胸悶、氣短等呼吸系統(tǒng)癥狀為主，輕癥患者鼓勵適當(dāng)休息和調(diào)整呼吸節(jié)律，適當(dāng)予以吸氧等對癥治療；1例重癥患者臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛，伴有心悸、胸悶，立即停止輸注利妥昔單抗，遵醫(yī)囑予以吸氧、降溫等治療，之后癥狀逐漸改善，下程化療改用標(biāo)準利妥昔輸注方案，未出現(xiàn)遠期并發(fā)癥。9例患者出現(xiàn)中度發(fā)熱癥狀，體溫最高38.1℃，予以濕敷、冰敷物理降溫治療，體溫降至正常。此外，12例患者出現(xiàn)鼻部瘙癢等過敏反應(yīng)，在用藥30 min后出現(xiàn)，遵醫(yī)囑降緩利妥昔單抗輸注速率，順利完成輸注。

老年患者及非老年患者不良反應(yīng)發(fā)生情況65歲及以上的老年患者210例，最高年齡87歲，共完成460例次快速利妥昔單抗輸注，出現(xiàn)20例次利妥昔單抗輸注相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率為4.3%，其中1～2級不良輸注反應(yīng)發(fā)生率為2.2%，3～4級不良輸注反應(yīng)發(fā)生率為2.2%，未見4級或以上不良反應(yīng)。就總體不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較，65歲以下組(非老年患者)不良反應(yīng)發(fā)生率為4.17%，65歲及以上組(老年患者)不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%，采用卡方檢驗比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.3，P=0.862)。而針對不同分級(1～3級)不良反應(yīng)發(fā)生率進行亞組分析，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.3，P=0.862)。

討 論

因利妥昔單抗輸注具有較高不良反應(yīng)發(fā)生率[4]，首次輸注往往采用緩慢輸注方案[3](耗時6～8 h)。后續(xù)輸注雖可適當(dāng)加快速度，按照目前給藥方案，往往也需4 h左右，加上就診流程耗時，往往會超過常規(guī)門診單元(半日，約4 h)的允許時間，因此難在門診化療或日間病房常規(guī)開展。對于首次輸注未發(fā)生明顯不良反應(yīng)的患者，為了提高患者就診舒適程度和節(jié)約醫(yī)療資源，國外已有成熟的90 min方案(前30 min 給予20%藥量，后60 min給予80%的藥量)[4]和60 min方案(初始15 min后逐漸加量，60 min內(nèi)完成輸注)[8- 11]，由于兩種方案均已被證實安全，本研究采用更節(jié)約醫(yī)療資源的60 min方案。既往采用60 min輸注方案的文獻中，Byrd等[8]、Provencio等[9]、Siano等[10]、Tuthill等[11]分別納入33、40、32和54例淋巴瘤和/或免疫性血小板減少癥患者，采用苯海拉明、對乙酰氨基酚聯(lián)合或不聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進行預(yù)處理，進行60 min利妥昔單抗輸注。與本研究結(jié)果類似，上述研究均未記錄到4級或5級的不良反應(yīng)。本研究是一項納入820例患者的較大規(guī)模的60 min利妥昔單抗輸注方案研究，證實利妥昔單抗60 min輸注方案對于使用本藥進行維持治療(非第1次用藥)的中國患者的安全性。本研究顯示，在中國患者中采用60 min快速利妥昔單抗輸注，未出現(xiàn)4～5級不良反應(yīng)，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為4.20%，與國外文獻[4]快速輸注的不良反應(yīng)發(fā)生率接近。

利妥昔單抗輸注相關(guān)不良反應(yīng)的確切機制尚不清楚，有研究認為可能和炎性細胞因子釋放有關(guān)[12]。目前有預(yù)測模型認為惰性淋巴瘤、巨塊型病變、B癥狀、血中白細胞介素- 2受體水平、骨髓侵犯可能與出現(xiàn)輸液反應(yīng)相關(guān)，但年齡似乎并非出現(xiàn)輸注不良反應(yīng)的危險因素[6]。盡管如此，由于高齡人群特殊性，部分中心對于高齡患者進行門診或日間病房輸注存在顧慮。為了消除這種顧慮，本研究專門對老年患者(65歲以上)的輸注安全性進行了補充分析。研究表明在納入超過200例老年患者的情況下(最高年齡為87歲)，仍然證實60 min快速輸注方案對于老年人群的安全性。事實上，由于老年人群體質(zhì)弱、難于久坐、就診需家人請假陪伴等因素，筆者認為老年患者尤其適用60 min快速輸注方案，該方案不僅能增加患者的舒適度，還能減少家屬請假和陪伴時間，顯著降低經(jīng)濟學(xué)成本。

利妥昔單抗快速輸注方案安全性已得到充分證實，英國一項20家腫瘤中心的調(diào)查數(shù)據(jù)表明，已有75%的中心常規(guī)采用快速輸注方案[4]。國內(nèi)雖缺乏具體數(shù)據(jù)，但根據(jù)各中心的開展情況，快速輸注方案普及率遠低于此。由于國內(nèi)中心目前大量采用常規(guī)輸注方案(4 h)，國內(nèi)輸注利妥昔單抗的患者往往需要住院治療，這對于醫(yī)療資源本來就相對匱乏的中國，增加了更多的醫(yī)療負擔(dān)。2017年，包括利妥昔單抗在內(nèi)的多種抗腫瘤藥物進入醫(yī)保，預(yù)期用藥患者數(shù)量將激增，現(xiàn)有醫(yī)療供給體系如何面臨此種挑戰(zhàn)，值得思考。本研究為迎接這種挑戰(zhàn)提供了一種可行的思路：在不影響患者安全的條件下，采用60 min快速輸注方案，將利妥昔單抗的維持治療在門診或日間病房廣泛開展，從而達到在目前醫(yī)療規(guī)模下增加供給、減少耗費的目的。研究局限性：雖然本研究樣本量較大，但只是一項單臂的研究，沒有設(shè)置對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率主要和既往研究報道值進行比較。未來可考慮開展采用標(biāo)準輸注方案作為對照組的研究，比較快速輸注和目前常用輸注方法的安全性。

60 min利妥昔單抗快速輸注方案，不良反應(yīng)發(fā)生率低，且嚴重程度不高，對于非首次使用本藥的中國患者是一種安全的選擇。對于老年患者，本方案的安全性仍然具有保證；而且考慮到老年患者的特殊情況，相對于耗時較長的常規(guī)方案，快速輸注方案可能更加適用。

(志謝：感謝張路醫(yī)師在本文撰寫過程中提供的幫助)

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