嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎的診治進(jìn)展

銳 利 趙國(guó)厚 袁開芬 范敏娟 查郁研 沈雙玉 楊曉蕾

作者單位： 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科三病區(qū) 650101

嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎(Eosinophilic Pneumonia，EP)屬于嗜酸性粒細(xì)胞性肺疾病(Eosinophilic Lung Diseases，ELD)的一種類型，以嗜酸性粒細(xì)胞異常累積于肺實(shí)質(zhì)或肺泡為特征[1]。流行病學(xué)表明EP是一種罕見的疾病，發(fā)病率低于1/10萬，常見的癥狀有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等，易被誤診為感染性疾病，從而延誤EP的診治[2，3]。為提高EP的診治水平，現(xiàn)將近年CEP的診治進(jìn)展相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1.EP的概述

ELD有幾種不同的分類系統(tǒng)，但是尚無統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。本文根據(jù)起病緩急及病程長(zhǎng)短，將EP分為慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎(ChronicEosinophilic Pneumonia，CEP)及急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎(Acute Eosinophilic Pneumonia，AEP)分別介紹。

1.1 CEP的概述 1969年，Carrington第一次提出CEP，并描述為“一種特征性的分布在胸部X線片周邊的陰影”，肺組織活檢發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞聚集[4]。CEP可能是特發(fā)性，也可能是寄生蟲感染、某些藥物引起的毒性等各種各樣的原因?qū)е耓5]。幾乎一半的CEP患者既往有過敏反應(yīng)、鼻炎、慢性鼻竇炎等病史，30%～50%患者有哮喘病史，好發(fā)年齡段為30～40歲，女性發(fā)病率是男性的2倍[6]。多數(shù)患者無吸煙病史，目前尚無已知的遺傳傾向，癥狀以咳嗽、咳痰、發(fā)熱、乏力、呼吸困難、體重下降常見，喘息、夜間盜汗少見，持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，病情進(jìn)展緩慢，很少出現(xiàn)呼吸衰竭、需要呼吸機(jī)支持呼吸[7]。

1.2 AEP的概述 1989年，Allen首次提出AEP，并且將它描述為一種急性的發(fā)熱性疾病，表現(xiàn)為彌漫性肺浸潤(rùn)和急性呼吸衰竭，支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中發(fā)現(xiàn)大量嗜酸性細(xì)胞[8]。AEP的病因與CEP相似，包括吸入損傷、藥物反應(yīng)或感染，尤其易見于寄生蟲或真菌感染，也可能是特發(fā)性的，需注意的是，有報(bào)道指出AEP可能發(fā)生于最近開始吸煙的人[9]。AEP好發(fā)于既往體健的人，平均發(fā)病年齡為30歲，男性多見，2/3的患者有吸煙史，但通常無哮喘病史，AEP的臨床表現(xiàn)與感染性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征相似，因此極易誤診。與CEP不同，AEP起病急，低氧血癥嚴(yán)重，通常在起病初期缺乏增加的嗜酸性粒細(xì)胞，且不易復(fù)發(fā)[10]。

2.EP的診斷進(jìn)展

2.1 生物學(xué)指標(biāo) 診斷EP最常用的生物學(xué)指標(biāo)是外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，嗜酸性粒細(xì)胞在健康人群中數(shù)量很少，在炎癥和過敏反應(yīng)中起重要作用，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)霉菌、病毒等的免疫力，然而外周血或某些組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多通常是病理信號(hào)[11]。嗜酸性粒細(xì)胞增多嚴(yán)重程度按照嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值(absolute eosinophil count，AEC)可分為三度，輕度(5005000/mm3)[12]。需要注意的是，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的可引起外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多的原因很多，例如寄生蟲感染、過敏性支氣管肺曲霉病、藥物超敏反應(yīng)、特異反應(yīng)性疾病、嗜酸性粒細(xì)胞綜合征、白血病(如急性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤)、免疫缺陷疾病(如超免疫球蛋白E綜合征、腎上腺機(jī)能減退)等[13]，因此對(duì)于外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的患者，診斷EP時(shí)需結(jié)合相關(guān)病史、用藥史、體征及輔助檢查結(jié)果排除其他引起外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多的疾病。

2.2 影像學(xué)特點(diǎn) EP相對(duì)少見且臨床表現(xiàn)無特異性，因此胸部影像學(xué)資料可能是診斷EP的第一線索，對(duì)于已知外圍嗜酸性粒細(xì)胞增多的患者，影像學(xué)可以提供病灶位置、嚴(yán)重程度、縮小鑒別診斷范圍、指導(dǎo)支氣管肺泡灌洗及肺組織活檢[14]。CEP患者胸部X線片典型的特征與肺水腫呈現(xiàn)的“肺門蝴蝶影”分布相反，不透光影往往分布于雙肺外周，且雙肺上葉多見，然而這種特征僅在少于1/3的CEP患者中可見[15]。CEP的CT表現(xiàn)與隱原性機(jī)化性肺炎(Cryptogenic organising pneumonia，COP)相似，呈現(xiàn)雙側(cè)胸膜下結(jié)節(jié)樣融合影及磨玻璃樣不透光影，Mehrian等[16]總結(jié)比較了CEP 47例與COP47例患者胸部HRCT特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)磨玻璃樣不透光影為主導(dǎo)、肺上葉炎癥、支氣管壁增厚高度提示CEP。Giacomi等[17]分析28例AEP患者胸片發(fā)現(xiàn)其中26例(93%)可見雙側(cè)肺實(shí)質(zhì)不透光影，2例為單側(cè)不透光影，病變部位無特殊偏好，6例(21%)可見單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液；分析31例AEP患者胸部CT發(fā)現(xiàn)所有患者均出現(xiàn)磨玻璃樣不透光影，其中23例(74%)患者亦可見結(jié)節(jié)樣融合影，病變部位無特殊，僅1例患者病變累及單側(cè)，其余患者均為雙側(cè)病變，13例(42%)可見胸腔積液，且胸腔積液在吸煙或藥物所致的AEP中更常見。

2.3 支氣管肺泡灌洗 正常情況下，BALF中嗜酸性粒細(xì)胞比例低于2%，比例介于2%～25%時(shí)不具有特異性，然而比例大于25%時(shí)高度提示嗜酸性粒細(xì)胞性肺疾病[18]。值得一提的是，Uppal等[19]分析35例達(dá)托霉素相關(guān)性EP時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然一些患者BALF嗜酸性粒細(xì)胞比例小于25%，但肺活檢提示嗜酸性粒細(xì)胞增多，因此，在某些情況下，以25%為診斷EP的分界可能過于嚴(yán)苛。白介素5(interleukin-5，IL-5)是一種公認(rèn)的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥介質(zhì)，它對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的體外作用包括延長(zhǎng)嗜酸性粒細(xì)胞的存活和改變其功能，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，EP患者BALF中IL-5的濃度增加[20,21]。Kobayashi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，EP患者的BALF中尿酸和三磷酸腺苷濃度顯著增加，這可能與尿酸和三磷酸腺苷兩種重要的損傷分子激活嗜酸性粒細(xì)胞功能相關(guān)，這些分子可能參與了嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥的發(fā)展。

2.4 肺活檢 通常，EP可以根據(jù)臨床表現(xiàn)、生物學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)表現(xiàn)及BALF進(jìn)行診斷，不必行肺活檢[23]。然而，對(duì)于少數(shù)診斷困難的病例，例如需要與嗜酸性粒細(xì)胞性肉芽腫病合并多血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA，也稱Churg-Strauss綜合征)等疾病鑒別時(shí)，可能需要組織學(xué)診斷[24]。EP患者肺活檢主要特征有間質(zhì)和肺泡中明顯的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，以及彌漫性肺泡損傷[25]。EGPA患者肺組織病理學(xué)分析顯示除了嗜酸性粒細(xì)胞豐富的肉芽腫性炎癥外，還有小血管和中血管血管炎[26]。

3.EP的治療進(jìn)展

3.1 激素 EP的治療主要依賴糖皮質(zhì)激素，通?？扇〉蔑@著療效[27]。目前，使用糖皮質(zhì)激素治療EP的劑量和持續(xù)時(shí)間尚無共識(shí)，大多數(shù)學(xué)者建議，每天服用潑尼松劑量為0.5～1mg/kg，6～12個(gè)月內(nèi)逐漸減少劑量至停藥[28]。但是，Oyama等[29]在研究中前瞻性地將CEP患者短期皮質(zhì)類固醇治療(口服潑尼松治療3個(gè)月)的有效性和安全性與長(zhǎng)期治療(口服潑尼松治療6個(gè)月)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩種療程治療的EP復(fù)發(fā)率沒有差異。由此可見，療程為3個(gè)月的潑尼松治療方案或許更可取，因?yàn)樗梢越档团c長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇治療相關(guān)不良影響的發(fā)生率。眾所周知，長(zhǎng)期使用口服糖皮質(zhì)激素可能會(huì)帶來嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如肺非結(jié)核桿菌感染、醫(yī)源性類固醇誘導(dǎo)的高血糖、糖尿病等[28]，Ishiguro等[30]回顧性調(diào)查了73例確診為CEP的患者的復(fù)發(fā)和預(yù)后情況，全身應(yīng)用潑尼松每天29.4±7.6mg治療，平均隨訪1939天，有27例(37.0%)患者復(fù)發(fā)，2例發(fā)生類固醇誘導(dǎo)型糖尿病，1例出現(xiàn)肺非結(jié)核分支桿菌病，5例死于并發(fā)癥，吸煙史是CEP復(fù)發(fā)的唯一獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。最近，Chan等[28]報(bào)道了1例CEP患者，初期使用口服糖皮質(zhì)激素減輕嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，然后改用吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)維持治療后肺部癥狀取得良好控制，由此他們提出，ICS可以作為一種減少糖皮質(zhì)激素相關(guān)并發(fā)癥可能、降低CEP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的輔助治療方法。但是，由于該報(bào)告樣本容量?jī)H為1，而且CEP可自愈，這些因素均可能會(huì)影響結(jié)論的準(zhǔn)確性，所以ICS在EP治療中的療效仍需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究探討。

3.2 單克隆抗體 研究表明美泊利單抗(mepolizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)等抗IL-5抗體可以通過破壞IL-5信號(hào)減少血液和肺組織中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，雖然目前尚無抗IL-5抗體應(yīng)用于EP治療的相關(guān)報(bào)道，但是靶向治療已成為治療慢性呼吸道疾病的一種非常有效的方法，針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥的新生物制劑將為EP的治療提供新的方向[31,32]。

4.總結(jié)與展望

綜上所述，由于EP發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)與感染性疾病相似，容易誤診。臨床上對(duì)于抗感染效果不佳的肺炎患者，若外周血細(xì)胞分析提示嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，影像學(xué)提示病灶分布于雙上葉外周，應(yīng)想到EP可能，可進(jìn)一步行支氣管肺泡灌洗檢查明確診斷，少數(shù)診斷困難的病例需行肺組織活檢。EP的治療主要依賴激素，服用潑尼松0.5～1mg/(kg·d)，3～12月內(nèi)逐漸減量至停藥通?？梢匀〉蔑@著療效。但由于長(zhǎng)期口服激素可能會(huì)帶來并發(fā)癥，初期使用口服，后改用ICS維持治療的方案將是今后研究的重要方向，此外，針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的新型單克隆抗體亦可為EP的治療提供新方向。