縱隔淋巴結(jié)清掃在肺癌診療中的共識(shí)與爭(zhēng)議

張?zhí)m軍

非小細(xì)胞肺癌是目前世界上發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一。其總的生存率低，早期的肺癌5年生存率也只有60%左右[1,2]。對(duì)于可切除的肺癌來說，手術(shù)是肺癌腫瘤治療的最佳方案，而縱隔淋巴結(jié)清掃在肺癌手術(shù)中有著重要作用?，F(xiàn)階段對(duì)于肺癌淋巴結(jié)清掃方式的選擇缺乏統(tǒng)一的共識(shí)，各方面存在諸多爭(zhēng)議，本文就目前的縱隔淋巴結(jié)清掃方式的共識(shí)及爭(zhēng)議進(jìn)行綜述。

1 肺癌淋巴結(jié)的分區(qū)及轉(zhuǎn)移模式

區(qū)域的淋巴結(jié)狀況對(duì)于肺癌患者精確的臨床分期、治療的選擇及改善預(yù)后有著重要的參考和影響作用。Naruke[3]于1978年繪制了肺癌的淋巴結(jié)分區(qū)區(qū)域圖，把區(qū)域淋巴結(jié)分成了14組。肺癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移規(guī)律一般遵循著肺內(nèi)淋巴結(jié)、肺門淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)的順序，多數(shù)情況下肺癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移按照這樣的模式進(jìn)行，但也有少數(shù)肺癌出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移（此種轉(zhuǎn)移一般的病理切片無法發(fā)現(xiàn)，需采用免疫組織化學(xué)的檢驗(yàn)方法）[4-6]及跳躍性微轉(zhuǎn)移。

2 肺癌淋巴結(jié)的清掃方式

歐洲胸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)制定了肺癌淋巴結(jié)分期的指南，該指南對(duì)肺癌淋巴結(jié)清掃方式進(jìn)行了定義及分類，分為：①選擇性淋巴結(jié)活檢，對(duì)手術(shù)中可疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)進(jìn)行采樣活檢，主要用于不能手術(shù)根治性切除的患者；②系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣，系統(tǒng)性切取幾枚預(yù)先選定的區(qū)域內(nèi)的淋巴結(jié)，不做完全的清掃；③系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，系統(tǒng)性清除解剖標(biāo)志內(nèi)包含淋巴結(jié)在內(nèi)的所有縱隔組織，要求最少切除3站縱隔淋巴結(jié)，并且其中必須包括隆突下淋巴結(jié)，除縱隔淋巴結(jié)以外，肺門和肺內(nèi)淋巴結(jié)必須一并切除；④肺葉特異性淋巴結(jié)清掃，根據(jù)原發(fā)腫瘤所在肺葉的不同，選擇性清掃特定區(qū)域內(nèi)包含淋巴結(jié)在內(nèi)的縱隔組織；⑤擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃，在常規(guī)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的前提下，擴(kuò)大切除對(duì)側(cè)縱隔淋巴結(jié)或頸部淋巴結(jié)[7]。

3 各指南對(duì)于淋巴結(jié)清掃的共識(shí)

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南對(duì)于手術(shù)中淋巴結(jié)的清掃應(yīng)常規(guī)做肺內(nèi)及肺外淋巴結(jié)的切除，并要求至少完成三站以上的縱隔淋巴結(jié)取樣或者完整切除。對(duì)于沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期的肺癌其系統(tǒng)性的淋巴結(jié)采樣也是容許的，對(duì)于每一站淋巴結(jié)應(yīng)至少采樣1個(gè)以上淋巴結(jié)，右側(cè)的肺癌應(yīng)采樣右側(cè)第2、4、7、8、9站淋巴結(jié)，左側(cè)的肺癌應(yīng)采樣左側(cè)第4、5、6、7、8、9站淋巴結(jié)。對(duì)于縱隔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的肺癌患者應(yīng)做系統(tǒng)性的同側(cè)淋巴結(jié)清掃。對(duì)于亞肺葉切除的病人，在技術(shù)可行的情況下適當(dāng)?shù)倪x擇性淋巴結(jié)取樣也是推薦的[8]。

美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP）指南指出對(duì)于臨床分期為I期、II期的肺癌患者系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃及采樣都是推薦的病理分期方法，對(duì)于術(shù)前臨床分期為I期，術(shù)中淋巴結(jié)評(píng)估為縱隔淋巴結(jié)沒有轉(zhuǎn)移的肺癌患者，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃并不能帶來生存上的獲益，因而推薦行選擇性淋巴結(jié)的取樣或者清掃。而對(duì)于臨床分期為II期的患者系統(tǒng)性淋巴結(jié)的清掃能帶來更多生存上的獲益[9]。

美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control,AJCC/UICC）組織對(duì)于肺癌病理分期的評(píng)估建議至少應(yīng)評(píng)估6站以上淋巴結(jié)，每站至少一個(gè)淋巴結(jié)，建議清掃或采樣3站以上N2淋巴結(jié)（其中包括第7組淋巴結(jié)）及3站以上N1淋巴結(jié)，對(duì)于總的淋巴結(jié)數(shù)目并沒有清晰的要求，并推薦行系統(tǒng)性的淋巴結(jié)評(píng)估[10,11]。

歐洲胸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)（European Society of Thoracic Surgeons, ESTS）指南推薦對(duì)所有肺癌患者行系統(tǒng)性淋巴結(jié)的取樣或者清掃，特別是在N2的患者中，系統(tǒng)性的淋巴結(jié)評(píng)估會(huì)比選擇性淋巴結(jié)評(píng)估帶來更準(zhǔn)確的分期及生存上的獲益，在理想狀態(tài)下建議行完整的淋巴結(jié)及周圍組織的切除。總的要求肺癌手術(shù)中切除的淋巴結(jié)數(shù)目應(yīng)大于6個(gè)。對(duì)于外周型的T1鱗癌患者肺葉特異性淋巴結(jié)清掃也是可以接受的，該指南還建議對(duì)于術(shù)中評(píng)估3站以上特定區(qū)域淋巴結(jié)是陰性的患者可不加做額外的淋巴結(jié)清掃，比如右中、上肺癌患者術(shù)中冰凍評(píng)估第2、4和7組是陰性，右中肺癌第4、7、8、9組是陰性，左上肺癌第5、6、7組淋巴結(jié)是陰性，左下肺癌第7、8、9組是陰性[7]。

4 縱隔淋巴結(jié)清掃的爭(zhēng)議

對(duì)于縱隔淋巴結(jié)的清掃的爭(zhēng)議集中于以下幾個(gè)方面。

4.1 對(duì)于可切除的肺癌是行系統(tǒng)性的淋巴結(jié)清掃還是取樣？對(duì)比系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是否能夠帶來更準(zhǔn)確的分期及生存的獲益，而與之附帶的是否也會(huì)增加手術(shù)的并發(fā)癥：如喉返神經(jīng)損傷、淋巴瘺、手術(shù)出血量的增多，住院時(shí)間的延長(zhǎng)等，既往的研究[12-14]報(bào)道結(jié)論不一。一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性的ACOSOG Z0030臨床試驗(yàn)納入了1,023例隨機(jī)患者，均為病理T1或T2/N0或N1，結(jié)果顯示接受系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的患者其手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和接受系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣的患者沒有差異，同樣的，兩組的局部及遠(yuǎn)處的復(fù)發(fā)率及生存率也沒有差異，但系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃能夠給患者帶來更準(zhǔn)確的分期并提供機(jī)會(huì)性術(shù)后輔助治療[15,16]。

4.2 對(duì)于早期肺癌是選擇系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃還是選擇性淋巴結(jié)清掃？ 1999年，Asamura等[17,18]報(bào)道了不同位置的肺癌其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，上肺葉肺癌容易出現(xiàn)上縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移而單站的隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，下肺葉肺癌容易出現(xiàn)下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般從隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至上縱隔淋巴結(jié)。選擇性淋巴結(jié)清掃（肺特異性淋巴結(jié)清掃）指的是下葉肺癌只清掃隆突下及下縱隔淋巴結(jié)，上葉肺癌只清掃上縱隔淋巴結(jié)。對(duì)于早期肺癌術(shù)中沒有發(fā)現(xiàn)N2轉(zhuǎn)移的患者，Okada等[17,19-21]的研究結(jié)果均沒發(fā)現(xiàn)選擇性淋巴結(jié)清掃和系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組兩者生存上及復(fù)發(fā)率上的差異，在有些報(bào)道結(jié)果顯示選擇性淋巴結(jié)清掃在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率上有優(yōu)勢(shì)。但選擇性淋巴結(jié)清掃的缺點(diǎn)是可能遺漏很少部分隱匿性的N2患者，這也是選擇性淋巴結(jié)清掃帶來的問題，還需進(jìn)一步的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

4.3 對(duì)于接受亞肺葉切除的肺癌患者是否需要行淋巴結(jié)清掃？ 肺部磨玻璃結(jié)節(jié)其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率低（尤其對(duì)于不典型腺瘤樣變、原位腺癌、微浸潤(rùn)腺癌的病理類型）[22]。有些研究者甚至提出對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)患者可以不用接受標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除及淋巴結(jié)清掃，但相關(guān)研究數(shù)據(jù)還較少，部分對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)的手術(shù)方式選擇的研究仍處于臨床試驗(yàn)階段，Moon等[23]的一項(xiàng)回顧性研究顯示對(duì)于以磨玻璃為主的小于3 cm的結(jié)節(jié)其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率非常低，不進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的患者與進(jìn)行淋巴結(jié)清掃或采樣的患者其術(shù)后復(fù)發(fā)率無明顯差異，但因其是一項(xiàng)回顧性研究，其結(jié)果仍需要前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)。

4.4 縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)目的界定 既往的多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃的個(gè)數(shù)與肺癌的預(yù)后相關(guān)，結(jié)果顯示清掃越多的淋巴結(jié)其生存預(yù)后較好，部分文章建議清掃的淋巴結(jié)個(gè)數(shù)在8個(gè)-16個(gè)之間不等，但各個(gè)研究的數(shù)據(jù)不一。對(duì)于準(zhǔn)確的淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)還沒有統(tǒng)一的共識(shí)[22-26]。Riquet等[27]的研究數(shù)據(jù)建議清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)在4個(gè)-10個(gè)以上，在不同分期的肺癌患者中其清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)對(duì)預(yù)后的影響也有差異，越晚期的患者，淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)達(dá)到一定閾值后其對(duì)預(yù)后的影響越小。故清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)對(duì)預(yù)后是否有直接作用仍有爭(zhēng)議，有研究者認(rèn)為清掃淋巴結(jié)數(shù)目的增多可以提高分期的準(zhǔn)確性及指導(dǎo)輔助治療，并不對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響。總的來說縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)目也間接反映了肺癌淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估的重要性，也是對(duì)于系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的間接肯定[28]。

4.5 對(duì)局部晚期肺癌是否需要擴(kuò)大清掃？ 對(duì)于局部晚期肺癌N2、IIIa期的患者，NCCN指南并沒有建議行淋巴結(jié)擴(kuò)大切除，只是對(duì)手術(shù)切緣（陰性）及手術(shù)是否完整切除（R0切除）做了要求，對(duì)于IIIa期的患者手術(shù)治療的地位仍未得到鞏固，對(duì)于手術(shù)中是否行擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃仍存有較大爭(zhēng)議[8]。以往擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃因其手術(shù)創(chuàng)傷大，切除范圍較大，較少被外科醫(yī)生接受，但隨著經(jīng)頸縱隔鏡及電視縱隔鏡的發(fā)展，使得雙側(cè)縱隔淋巴結(jié)清掃成為一種創(chuàng)傷較小的手術(shù)方式[29-31]。Kuzdzal等[32,33]的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)頸縱隔淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃術(shù)可以準(zhǔn)確地評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，其手術(shù)并發(fā)癥及創(chuàng)傷小，而且研究發(fā)現(xiàn)左下肺癌出現(xiàn)右側(cè)上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其擴(kuò)大性的淋巴結(jié)清掃能給其帶來生存上的獲益。經(jīng)頸縱隔淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃可以為患者準(zhǔn)確地行病理分期，從而指導(dǎo)新輔助治療，并同時(shí)為患者盡量達(dá)到完整切除的治療目的，使得局部晚期患者得到生存上的獲益[30]。但擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃因仍缺乏大量的研究數(shù)據(jù)的支持，現(xiàn)未被各項(xiàng)指南推薦。歐洲關(guān)于經(jīng)頸雙側(cè)縱隔淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃的臨床試驗(yàn)仍正在進(jìn)行中[34]。

5 總結(jié)

對(duì)于可切除的肺癌，系統(tǒng)性淋巴結(jié)的評(píng)估是必要的，它是進(jìn)行準(zhǔn)確分期和指導(dǎo)治療的重要手段，可選擇系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或者采樣。淋巴結(jié)清掃方式的選擇應(yīng)根據(jù)肺癌的病理類型、分期情況及患者的基本身體情況來選擇，比如選擇性淋巴結(jié)清掃可在早期肺癌的患者中進(jìn)行?，F(xiàn)階段不同地區(qū)及不同的指南對(duì)于淋巴結(jié)清掃方式的選擇各有差異，完全規(guī)范的縱隔淋巴結(jié)清掃仍是主流，未來淋巴結(jié)清掃方式的選擇應(yīng)有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。