功能影像學(xué)評估肝臟儲備功能研究進(jìn)展

邱婷婷，馬 琳，盧 強(qiáng)，凌文武，羅 燕

(四川大學(xué)華西醫(yī)院超聲科，四川 成都 610041)

肝臟儲備功能是指肝臟在受到各種致病因子損傷或在部分切除后，健存的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮正常功能的總和。肝臟儲備功能的評估在肝臟內(nèi)、外科均有重要意義。在外科領(lǐng)域，肝儲備功能的評估有助于確定安全肝切除范圍，從而降低術(shù)后肝功能不全等并發(fā)癥的發(fā)生率[1]；在肝臟內(nèi)科領(lǐng)域，有助于早期識別潛在的肝損傷，評價中晚期肝病的藥物治療效果、判斷預(yù)后等[2]。評估肝臟儲備功能的方法較多，如Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級、終末期肝病模型(model for end stage liver disease， MELD)評分、常規(guī)血生化指標(biāo)(如人血白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素)、影像學(xué)檢查、藥物代謝實(shí)驗(yàn)[吲哚菁綠清除試驗(yàn)(indocyanine green, ICG)、利多卡因代謝試驗(yàn)等]、能量負(fù)荷檢測(動脈血酮體比測定)等。其中影像學(xué)分級和生化功能表現(xiàn)是評估肝臟儲備功能的兩個主要發(fā)展方向，且兩者有效結(jié)合可更全面地反映肝臟的整體功能狀況。ICG清除試驗(yàn)評估肝臟儲備功能的應(yīng)用價值在肝臟外科領(lǐng)域已被認(rèn)可，在肝臟內(nèi)科、肝臟介入等領(lǐng)域的應(yīng)用研究也在逐步深入。影像學(xué)，尤其是功能影像學(xué)，在評估肝臟儲備功能的基礎(chǔ)上結(jié)合了肝臟形態(tài)學(xué)的改變，可更全面、準(zhǔn)確、便捷地評估肝臟儲備功能。因此，本文對影像學(xué)評估肝臟儲備功能的研究進(jìn)展及其與ICG清除試驗(yàn)的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 ICG清除試驗(yàn)

ICG清除試驗(yàn)是一種動態(tài)、定量評估肝臟儲備功能的檢查方法，具有微創(chuàng)、簡便、快速、敏感度及特異度均較高等優(yōu)點(diǎn)。ICG是一種水溶性、帶負(fù)電荷的三碳花菁類紅外感光深藍(lán)綠色染料，經(jīng)靜脈注入機(jī)體后與血漿蛋白結(jié)合，再選擇性地被肝細(xì)胞攝取后排入膽汁，經(jīng)腸道通過糞便以原形排出，不參與生物轉(zhuǎn)化、肝腸循環(huán)，也不被肝外組織攝取或排出[3]。因此，ICG是反映肝臟儲備功能較為理想的物質(zhì)。影響ICG清除試驗(yàn)的因素有肝血流量、功能性肝細(xì)胞數(shù)、膽道通暢情況及血漿蛋白含量等[3]。ICG安全無毒，目前ICG相關(guān)不良反應(yīng)罕見，但由于其含有碘成分，碘過敏或甲狀腺功能亢進(jìn)者慎用。ICG清除試驗(yàn)中常用于反映肝儲備功能的參數(shù)有：①ICG血漿消失率(ICG-plasma disappearance rate, ICG-PDR)指靜脈團(tuán)注ICG 1 min后血漿中ICG消失的百分比；②ICG清除率(clearance-ICG, Cl-ICG)指單位時間內(nèi)清除ICG的血漿容積；③ICG 15 min滯留率(ICG-Retention 15, ICGR 15)指靜脈團(tuán)注ICG 15 min后血液中滯留的ICG百分比。上述參數(shù)的測量方法有：①分光光度法，為經(jīng)典測量法，但需定時采血，操作較復(fù)雜[4]；②脈搏色素密度測定法，利用肝臟儲備功能分析系統(tǒng)(如DDG-3300K)及鼻翼或手指感光探頭獲取ICG清除試驗(yàn)各參數(shù)，無需反復(fù)采血，操作簡便，創(chuàng)傷輕微[5]。ICGR 15<10%，肝儲備功能良好；10%40%，肝臟儲備功能重度受損[1,5]。在肝臟外科領(lǐng)域ICG清除試驗(yàn)有助于指導(dǎo)術(shù)式的選擇及安全肝切除范圍?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》提到[6]：ICGR 15在正常范圍內(nèi)是肝切除術(shù)的適應(yīng)證之一，如ICGR 15<14%，可進(jìn)行肝大塊切除?！度毡緰|京大學(xué)肝臟切除安全限量的評估標(biāo)準(zhǔn)》[7]認(rèn)為ICGR 15>40%是肝臟切除手術(shù)的禁忌證，此時肝臟代償功能較差。在肝臟內(nèi)科領(lǐng)域ICG清除試驗(yàn)較常規(guī)肝功能血生化指標(biāo)可更早地發(fā)現(xiàn)肝功能不全，有利于對疾病進(jìn)行早期治療，也有助于對肝病患者進(jìn)行疾病轉(zhuǎn)歸預(yù)測及治療效果評判[2,6]。

2 影像學(xué)檢查評估肝臟儲備功能

2.1 CT 基于MSCT的三維重建技術(shù)及肝臟體積與肝臟功能的相關(guān)性，通過測量肝臟總體積、腫瘤體積及殘肝體積評估手術(shù)風(fēng)險，預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥并指導(dǎo)手術(shù)治療已被廣泛應(yīng)用[8]。雖然其他影像學(xué)技術(shù)如MRI等也可實(shí)現(xiàn)肝臟體積的測量，但CT最為常用，準(zhǔn)確率相對較高[9]。CT計算的肝臟體積是形態(tài)學(xué)水平的評估，與肝儲備功能有一定的相關(guān)性，但無法確切反映肝細(xì)胞實(shí)質(zhì)的儲備功能。有研究[10]將MSCT所測得的標(biāo)準(zhǔn)殘肝比(殘肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積)與ICGR 15相結(jié)合，認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)殘肝比>25%的無肝硬化患者，或殘肝比≥25%且標(biāo)準(zhǔn)殘肝比與ICGR 15之比>1.9的肝硬化患者，可耐受大肝癌切除術(shù)。國內(nèi)也有研究[11]將ICGR 15聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)殘肝比分析110例接受精準(zhǔn)肝切除的巨大肝癌患者，發(fā)現(xiàn)ICGR 15聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)殘肝比可較好地預(yù)測肝功能不全。此外，采用CT灌注成像、雙能CT的碘定量、氙CT等獲取的肝血流動力學(xué)參數(shù)也可用于評估慢性肝臟疾病，尤其肝硬化時肝臟儲備功能的改變[12-13]。Takahashi等[13]采用氙CT對35例酒精性肝硬化患者進(jìn)行肝血流動力學(xué)參數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)門靜脈血流量(portal vein tissue blood flow, PVTF)與ICGR 15呈負(fù)相關(guān)(r=-0.468，P<0.01)。采用CT獲取肝臟血流動力學(xué)參數(shù)主要存在以下問題：①動脈期開始掃描時間的選擇對血流動力學(xué)參數(shù)影響較大；②碘對比劑可經(jīng)血管彌散至間質(zhì)，影響血流動力學(xué)參數(shù)測量的準(zhǔn)確性；③電離輻射。

2.2 MRI 近年來，釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI定量評估肝臟儲備功能成為研究熱點(diǎn)[14]。釓塞酸二鈉經(jīng)靜脈注射后，可選擇性地被肝細(xì)胞攝取并經(jīng)膽汁和腎臟排泄，其代謝途徑與ICG相似。因此，釓塞酸二鈉不僅可作為一種顯像劑，且可在一定程度上反映肝臟的儲備功能，有研究[14-15]表明肝細(xì)胞對釓塞酸二鈉的攝取率與ICGR 15有較好的相關(guān)性。釓塞酸二鈉增強(qiáng)掃描無輻射、可同時實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的評估，但較昂貴，目前仍處于研究階段。磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography， MRE)是一種非侵入性地評價器官硬度的技術(shù)，可有效地評估肝纖維化[16]。MRE不受患者肥胖、腹腔積液等因素的影響，可獲得全部或局部肝臟的硬度值，但費(fèi)用較高，檢查時需患者長期屏氣。Li等[17]采用MRE測量32例肝癌患者非腫瘤肝組織的硬度值，并探討其與ICGR 15之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌患者非腫瘤肝組織的平均硬度值與ICGR 15呈顯著正相關(guān)(r=0.746，P<0.01)。

2.3 SPECT 去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)是哺乳動物肝細(xì)胞所特有的一種半乳糖受體，其數(shù)量和功能可直接反映肝細(xì)胞的功能狀態(tài)。肝細(xì)胞受損時，ASGPR的表達(dá)及功能會不同程度降低[18]。核醫(yī)學(xué)利用锝標(biāo)記的半乳糖化人血白蛋白通過SPECT檢測ASGPR的數(shù)量和功能，獲取功能性肝臟體積、肝攝取率及肝攝取密度等參數(shù)，用于定量評估肝臟功能[19]，但其與ICG清除試驗(yàn)的相關(guān)性還有待研究。SPECT設(shè)備價格昂貴，有輻射，目前其應(yīng)用還較局限。

2.4 超聲檢查評估肝臟儲備功能

2.4.1 彈性超聲 近年來，彈性超聲發(fā)展迅速，瞬時彈性超聲(transient elastography, TE)、點(diǎn)剪切波彈性超聲(point shear-wave elastography， pSWE)和實(shí)時剪切波彈性超聲(real time shear wave elastography， 2D-SWE)等可快速、簡便、無創(chuàng)、定量地評估肝臟硬度。隨著肝纖維化程度的加重，肝臟硬度逐漸升高，剪切波在肝內(nèi)的傳播速度增快，剪切波傳播速度與肝纖維化程度間表現(xiàn)出較強(qiáng)的相關(guān)性[20-21]。但彈性超聲反映肝臟的物理學(xué)性質(zhì)，其改變與肝臟儲備功能改變的關(guān)系尚未明確。Feng等[22]采用2D-SWE測量肝纖維動物模型的肝臟硬度，并采用利多卡因代謝試驗(yàn)評價肝臟儲備功能，發(fā)現(xiàn)肝臟硬度值與利多卡因代謝產(chǎn)物30 min血漿濃度等參數(shù)呈負(fù)相關(guān) (r=-0.642，P=0.013)。

2.4.2 多普勒超聲 彩色及頻譜多普勒超聲有助于評估血流動力學(xué)的改變。Yang等[23]建立兔肝纖維化模型，認(rèn)為隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝循環(huán)指數(shù)逐漸減低，并與ICGR 15呈負(fù)相關(guān)(r=-0.890，P<0.01)。彩色及頻譜多普勒超聲可快速、無創(chuàng)地檢測血管直徑、流速、阻力指數(shù)及搏動指數(shù)等血流動力學(xué)參數(shù)，但敏感度較低；且受檢查者操作經(jīng)驗(yàn)、患者本身的條件等因素影響較大，測量標(biāo)準(zhǔn)也尚未統(tǒng)一。

2.4.3 CEUS 基于血池顯像及實(shí)時顯像等特點(diǎn)，目前CEUS主要用于定性診斷肝臟局灶性病變，且敏感度和特異度均較高。CEUS在反映肝臟局灶性病變的血流灌注特點(diǎn)與增強(qiáng)CT或MRI相當(dāng)，甚至更優(yōu)[24-25]。而對于肝臟彌漫性病變，如常見的肝纖維化肝硬化，采用CEUS時間-強(qiáng)度曲線比較不同程度肝纖維化的渡越時間(transit time， TT)評估肝纖維化程度，認(rèn)為隨著肝纖維化的加重，TT縮短，可能與肝內(nèi)血管動脈化，肝內(nèi)肝動脈、門靜脈和肝靜脈間短路、分流等有關(guān)[26]。TT在一定程度上可鑒別肝硬化與正常肝臟，但仍較難鑒別不同程度的肝纖維化。此外，肝動脈到達(dá)時間、門靜脈到達(dá)時間、肝實(shí)質(zhì)峰值強(qiáng)度等參數(shù)也曾用于評估不同程度的肝纖維化，但研究結(jié)果尚存爭議。Haimerl等[27]比較ICG-PDR≤16%肝臟儲備功能受損患者組和ICG-PDR>16%肝儲備功能正?；颊呓M門靜脈及肝實(shí)質(zhì)的CEUS定量參數(shù)峰值強(qiáng)度(peak enhancement， PE)、上升時間(rise time, RT)及流入相比率(the wash-in rate， WiR)，發(fā)現(xiàn)2組門靜脈的PE、RT、WiR及肝實(shí)質(zhì)的PE差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而肝實(shí)質(zhì)的RT、WiR差異無統(tǒng)計學(xué)意義。造影劑的種類、劑量及推注方式，不同的成像方式及取樣部位均可影響CEUS定量分析結(jié)果[28-29]，因此采用CEUS定量評估不同程度的肝纖維化還需更加深入、系統(tǒng)地研究。

目前，采用靶向超聲造影劑進(jìn)行肝靶向顯影并用于評估肝臟儲備功能的研究少見。余進(jìn)洪等[30]以ASGPR為受體，制備以半乳糖化多聚賴氨酸為配體的靶向納米造影劑，并建立了不同程度的急性肝損傷大鼠模型；采用肝靶向超聲顯像檢測大鼠模型ASGPR的含量變化，但未進(jìn)行ICG清除試驗(yàn)。采用靶向超聲顯影評估肝儲備功能的關(guān)鍵在于靶點(diǎn)的選擇和優(yōu)化、靶向造影劑與靶點(diǎn)結(jié)合的牢固性、靶向造影劑自身的穩(wěn)定性及粒徑的大小，與其評估他肝儲備功能的方法比較，該領(lǐng)域還有待更深入的研究。

綜上所述，肝臟儲備功能的評估日益重要，而功能影像學(xué)的發(fā)展使肝臟儲備功能的評估也日益便捷、準(zhǔn)確、全面、安全。近年來CT、MRI、超聲等影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，各具優(yōu)勢，尤其超聲無輻射，價格較低，設(shè)備便攜，且近年來彈性超聲、CEUS等技術(shù)發(fā)展迅猛，在評估肝臟儲備功能方面有良好的發(fā)展前景。此外，功能影像學(xué)與ICG清除試驗(yàn)相輔相成，可實(shí)現(xiàn)更便捷、準(zhǔn)確、全面、無創(chuàng)或微創(chuàng)地評估肝臟儲備功能。

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