血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展*

血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）在臨床上是一種侵襲性淋巴瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）造血與淋巴組織疾病分類，是外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）中較為常見的一種類型，約占20%。AITL在歐洲的發(fā)病率為29%，較北美的16%或亞洲的18%更為普遍［1］。即使經(jīng)過多周期化療，AITL患者的5年生存率（overall survival，OS）僅為30%［2］。AITL起源于濾泡輔助T細(xì)胞（follicular T helper cell，TFH），本文旨在針對正常TFH細(xì)胞及AITL基因、遺傳學(xué)方面的探索為AITL的病理生理和治療靶點(diǎn)的研究予以綜述。

1 臨床病理特征

AITL主要在老年人群中發(fā)病，中位年齡為（59～65）歲，男性略多于女性［1，3］。很多AITL患者在發(fā)病之前曾接觸過藥物（特殊的抗生素）、經(jīng)歷過感染（病毒/細(xì)菌/真菌）或患有免疫調(diào)節(jié)異常的過敏反應(yīng)。AITL最常見的癥狀/體征為全身淋巴結(jié)腫大，伴隨B癥狀（發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、盜汗），隨后出現(xiàn)肝脾腫大。近70%患者有骨髓侵犯，50%患者有皮膚病變，其表現(xiàn)為紅疹、結(jié)節(jié)性病變和蕁麻疹等。較少的癥狀和體征為關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎、胸腔積液、腹腔積液和胃腸道侵犯等。90%患者就診時(shí)表現(xiàn)為晚期疾病狀態(tài)（Ann Arbor分期為3～4期）。常見的實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)現(xiàn)為溶血性貧血（Coombs試驗(yàn)陽性）、多克隆免疫球蛋白血癥和嗜酸性粒細(xì)胞增多。血液學(xué)表現(xiàn)為血小板和淋巴細(xì)胞減少、乳酸脫氫酶升高、血沉加快及一系列自身抗體陽性（類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗平滑肌抗體）。AITL預(yù)后較差，中位生存期（median overall survival，mOS）＜3年，OS接近30%。國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評分和針對PTCL預(yù)后評分對AITL的預(yù)后價(jià)值較為有限。AITL的預(yù)后評分（prognostic index for AITL，PIAI）包含年齡＞60歲，PS評分＞2分，結(jié)外侵犯＞1，B癥狀和血小板＜150×109/L。此評分可區(qū)分5年OS為44%的低危組和24%的高危組［2-3］。AITL的病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分或完全消失，生發(fā)中心缺失，顯著的血管新生，形態(tài)異常的小淋巴細(xì)胞圍繞著高靜脈內(nèi)皮增生，背景細(xì)胞富含漿細(xì)胞、組織細(xì)胞、類上皮細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、免疫母細(xì)胞和濾泡樹突狀細(xì)胞。免疫表型方面，標(biāo)記T細(xì)胞分化抗原的有CD45RO和CD3ε；腫瘤性CD4+T細(xì)胞克隆存在于少數(shù)受侵淋巴結(jié)中（5%～30%），分子分析提示TFH細(xì)胞表型表達(dá)CD3、CD4和CD10分子。上述惡性細(xì)胞在胞質(zhì)中顯著表達(dá)CXCL13趨化因子，是正常TFH細(xì)胞的特異性標(biāo)記，而正常TFH細(xì)胞在淋巴結(jié)生發(fā)中心的形成、B細(xì)胞的分化、招募和激活、漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞形成的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［4］。相對于CD10的特異性表達(dá)，CXCL13表達(dá)于大部分AITL患者的腫瘤組織中，因此CXCL13可以作為診斷AITL的特征性分子之一［5］，被認(rèn)為是TFH細(xì)胞的特異性標(biāo)志為PD-1受體、ICOS和BCL6轉(zhuǎn)錄因子。另外，標(biāo)記腫瘤細(xì)胞的間接表型有CD21、VEGF-A和Ki-67。同時(shí)可以檢測出TCR基因克隆性重排。采用原位雜交方法可以檢測出部分患者EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）編碼和microRNA（EBVEBER）的表達(dá)。病理診斷方面，AITL需與反應(yīng)性增生、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）、非特指型外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma not other specified，PTCL-NOS）和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell，DLBCL）相鑒別。

2 發(fā)病機(jī)制

在AITL中，T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCRs）重排存在于近80%CD4+克隆性細(xì)胞，3號染色體和5號染色體的三倍體是細(xì)胞遺傳學(xué)中較為常見的現(xiàn)象［6-7］。大部分患者淋巴結(jié)均可見EBV感染的B細(xì)胞。EBV的感染和再次激活繼發(fā)于免疫失調(diào)，其可能通過旁分泌的機(jī)制在疾病進(jìn)展中起到主要作用［8］。然而，EBV陽性細(xì)胞的存在并不影響患者的OS。基因表達(dá)譜研究提示，AITL主要過表達(dá)B細(xì)胞-濾泡樹突狀細(xì)胞相關(guān)的基因相、趨化因子及其受體，上述成分對T細(xì)胞提供支持，導(dǎo)致血管新生和免疫抑制［9］。惡性T細(xì)胞的基因標(biāo)志與TFH表達(dá)的標(biāo)志極為相似，這與某些臨床特征相關(guān)［10-11］。基因表達(dá)譜（gene expression profile，GEP）有助于將部分病理診斷為PTCL-NOS的AITL患者相區(qū)分。研究發(fā)現(xiàn)，AITL不同于其他PTCL的獨(dú)特基因表達(dá)譜，即使經(jīng)免疫組織化學(xué)診斷為PTCL-NOS，僅20%表現(xiàn)出AITL的基因特征。因此，相較于免疫組織化學(xué)，基因表達(dá)譜更能提供較為準(zhǔn)確的診斷和分類［9］。

AITL突變的基因比較復(fù)雜，其中部分突變的基因存在于PTCL-NOS組織中，RHOA、TET2、DNMT3A和IDH2是AITL最為常見的特征性突變基因。RHOA小GTPase蛋白調(diào)控細(xì)胞骨架重塑、細(xì)胞黏附、惡性轉(zhuǎn)化、增殖和存活等多種生物學(xué)過程［12-13］。RHOA基因的雜合子錯(cuò)義突變發(fā)生于70%AITL患者中，尤其是RHOA G17V等位基因突變占RHOA突變的90%。因此，該突變是AITL患者特異性的標(biāo)志［14-17］。RHOA G17V突變體可在25%PTCL-NOS患者中檢測到，提示可能存在診斷上的偏差［18］。

TET2、DNMT3A和IDH2是表觀遺傳學(xué)調(diào)控分子，突變最初發(fā)現(xiàn)在髓系血液腫瘤中。在PTCL尤其是AITL和PTCL-NOS中，TFH表達(dá)特性的亞組發(fā)現(xiàn)上述表觀遺傳學(xué)調(diào)控分子的突變［19-21］。其突變與RHOA G17V等位基因的表達(dá)高度相關(guān)。RHOA G17V陽性的AITL病例中，94%樣本存在上述3種基因中至少1種突變［16-18，22］。AITL的克隆學(xué)分析提供了一種疾病轉(zhuǎn)變的模型：TET2和DNMT3A的突變發(fā)生在造血祖細(xì)胞階段，使之形成癌前病變，克隆擴(kuò)增，最終T細(xì)胞和髓系細(xì)胞均發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變［23-25］。在此基礎(chǔ)上，IDH2和RHOA的突變可能是特異性針對THF發(fā)生，為AITL而非髓系腫瘤的第二次打擊［17，22］。TCR信號通路的激活與AITL的發(fā)病有關(guān)［26］?；蚪M學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)重要的TCR激酶信號通路中的成分 FYN 和 CD28 基因突變在 AITL 中高發(fā)［18，27］。FYN基因突變促使酪氨酸蛋白激酶通路過度激活，影響T細(xì)胞的活化。CD28突變的AITL患者比非突變的患者預(yù)后差，生存期較短。CD28通路在正常TFH形成中起重要作用，其突變又在AITL中存在，可能成為新的治療靶點(diǎn)［27］。

3 治療策略

3.1 一線治療

AITL的一線治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。對于初診AITL患者，首要問題為患者是否適合行一線自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）。研究表明在PTCL中，AITL可從ASCT鞏固治療中獲益［28-29］。對AITL的回顧性研究提示，在首次緩解后行ASCT療效優(yōu)于二線或挽救治療時(shí)行AS?CT［30-31］。需要考慮的第二個(gè)問題是何種誘導(dǎo)化療方案最為有效。不論是單一還是聯(lián)合用藥，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)是目前針對AITL最為有效和最被廣泛采用的一線誘導(dǎo)化療方案［32］。以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療與ASCT聯(lián)合能更好地改善無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和OS［33］。許多研究證實(shí)，CHOP方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）與其他含蒽環(huán)類更為強(qiáng)烈的方案相比，其有效性和生存獲益方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3，34］。因此，CHOP是聯(lián)合新藥誘導(dǎo)治療AITL的基石性化療方案。對于不適合行ASCT的患者，在無臨床試驗(yàn)的情況下，蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療較為必要。若患者不適合進(jìn)行化療，可考慮單藥口服環(huán)孢素或潑尼松。環(huán)孢素作為一種免疫調(diào)節(jié)劑曾用于12例初診或曾化療過的AITL患者［35］，發(fā)現(xiàn)可阻斷患者的免疫紊亂，總緩解率（overall response rate，ORR）達(dá)67%，完全緩解率（complete response，CR）達(dá)25%。

目前，一線治療AITL的策略傾向于在含蒽環(huán)類化療（CHOP或CHOEP）的基礎(chǔ)上聯(lián)合新藥治療，以期使CR提高，讓更多的患者可接受ASCT鞏固，或延長不適合移植患者的生存。細(xì)胞表面單抗、組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor，HDA?Ci）、免疫調(diào)節(jié)劑等新藥均已嘗試用于復(fù)發(fā)難治性AITL患者中。有研究提示，用CHOP方案聯(lián)合利妥昔單抗［36］、貝伐單抗［37］、貝利司他或阿倫單抗［38］治療初診AITL，結(jié)果并不理想。在硼替佐米聯(lián)合CHOP方案一線治療PTCL的一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，CR為65%，ORR為76%。接受該方案的患者中8例（17%）為AITL，其中5例獲無疾病生存。AITL患者的3年OS明顯優(yōu)于PTCL-NOS患者［39］。denileukin diftitox是一種靶向IL-2的白喉毒素，聯(lián)合CHOP方案治療初診PTCL患者，ORR為65%，中位有效時(shí)間為30個(gè)月［40］。另外，CHOP方案聯(lián)合來那度胺（NCT015537 86）、羅米地辛（NCT01796002）等藥物的臨床Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)仍在開展中。在中國許多淋巴瘤研究中心目前嘗試采用CHOP方案聯(lián)合中國自主研發(fā)的組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor，HDA?Ci）-西達(dá)本胺治療初診AITL患者，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未發(fā)布。

3.2 挽救治療

根據(jù)英國哥倫比亞癌癥中心統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，153例復(fù)發(fā)難治性PTCL患者中僅21例AITL，其復(fù)發(fā)后的PFS和OS分別為3.8個(gè)月和6.5個(gè)月［41］。提示相對于僅接受激素或支持治療，挽救化療僅略微改善患者的OS。普拉曲沙是一種抗葉酸藥物，可有效減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)葉酸的運(yùn)送，阻止嘌呤和嘧啶的合成。一項(xiàng)多中心臨床研究顯示［42］，111例復(fù)發(fā)性PTCL，其中AITL 13例患者接受普拉曲沙治療，PTCL患者的ORR為29%，AITL患者僅為8%，13例患者中僅1例評效為部分緩解（partial response，PR）。羅米地辛是HDACi，能誘導(dǎo)組蛋白及細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子的乙?；?，從而使細(xì)胞停止生長，促使細(xì)胞分化及凋亡。一項(xiàng)羅米地辛治療復(fù)發(fā)難治性PTCL的臨床Ⅱ期試驗(yàn)，ORR為38%，其中6例AITL中僅1例（16%）治療有效［43］。貝利司他為HDACi，其在復(fù)發(fā)難治性AITL中顯示出較羅米地辛更好的療效。在一項(xiàng)單臂研究中，129例患者接受貝利司他單藥治療，亞組分析22例AITL患者ORR為45.5%［44］。西達(dá)本胺對復(fù)發(fā)難治性PTCL治療中提示［45］，AITL患者的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為 49.23%和75.38%，均高于PTCL其他類型患者，原因可能是表觀遺傳學(xué)的調(diào)控在AITL發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮更為重要的作用。

zanolimumab是人源化的單克隆抗體，直接結(jié)合于AITL患者腫瘤細(xì)胞的CD4抗原，通過抑制TCR和抗體依賴細(xì)胞毒作用殺滅腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)應(yīng)用zano?limumab治療復(fù)發(fā)難治性PTCL患者的臨床Ⅱ期試驗(yàn)，評效ORR為24%，9例為AITL，2例達(dá)PR，1例達(dá)未確定的PR［46］。denileukin diftitox融合了IL-2和白喉毒素。IL-2部分可以連接表達(dá)于細(xì)胞表面的IL-2受體，通過與IL-2受體結(jié)合，使白喉毒素進(jìn)入細(xì)胞，從而抑制蛋白合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。應(yīng)用該藥治療27例復(fù)發(fā)難治性PTCL，3例為AITL，評效ORR為48%。3例AITL中2例達(dá)到PR［47］。

3.3 其他

對TFH細(xì)胞分化、增殖和功能行使等機(jī)制的深入研究讓許多新的靶點(diǎn)納入AITL的治療。BCL-6為最有潛力的靶點(diǎn)，在T細(xì)胞中BCL-6僅表達(dá)于TFH亞群為TFH細(xì)胞生存所必需。因此，阻斷BCL-6的治療在AITL治療中較為重要。目前，BCL-6的小分子或肽模擬物抑制劑作為靶向治療已經(jīng)在DLBCL中開展臨床試驗(yàn)［48-49］。自身免疫性疾病治療藥物中部分與TFH的作用相關(guān)，鑒于TFH細(xì)胞在AITL發(fā)病中的重要作用，上述藥物有望應(yīng)用于AITL的治療。如abatacept是拮抗CTLA4和CD28信號通路的抗體，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭锌梢种芓FH細(xì)胞的生成［50］；Amgen557是ICOS抑制劑，目前正在開展治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究。此外，ICOS的效應(yīng)依賴于PI3K的激活。因此，PI3K的小分子抑制劑可間接抑制ICOS信號通路。PI3K/AKT抑制劑在自身免疫性疾病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中表現(xiàn)出一定的療效，同時(shí)在慢性淋巴細(xì)胞白血病和濾泡性淋巴瘤中正在開展臨床試驗(yàn)［51］。FYN也是TCR信號通路的關(guān)鍵分子，達(dá)沙替尼對其抑制作用值得關(guān)注［18］。IL-6和IL-21是依賴STAT3誘導(dǎo)TFH細(xì)胞形成及分化的重要細(xì)胞因子。tacilizumab是抗IL-6R的抗體，能夠降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血液循環(huán)中TFH細(xì)胞的數(shù)量和IL-21的含量［52］。STAT3的抑制劑也是潛在有效治療藥物，其療效在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和淋巴瘤模型中均有提示［53］。CXCL13與TFH細(xì)胞的歸巢相關(guān)，抗CXCL13的治療能減少免疫性實(shí)驗(yàn)小鼠生發(fā)中心的數(shù)量。目前，臨床前期的研究將抗CXCL13抗體（VX5）用于自身免疫性疾病模型中有效［54］。IDH2和TET2在AITL中存在突變，提示去甲基化藥物可能具有治療作用［55-56］，在IDH2和TET2高頻突變的骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病的治療中也有報(bào)道［57-58］。

4 小結(jié)

AITL是預(yù)后較差的T細(xì)胞淋巴瘤，來源于濾泡輔助T細(xì)胞，有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)和病理生理特征。目前，一線化療和新藥聯(lián)合治療AITL，并未顯著改善患者的OS，亟需進(jìn)一步研究探索其發(fā)病機(jī)制和有效的治療方法。

（2018-01-16收稿）

（2018-04-08修回）