抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體相關(guān)腦炎的臨床研究進(jìn)展

趙清青 耿嘉 艾青龍

腦炎是指腦實(shí)質(zhì)受到彌漫或多發(fā)性炎性損害后出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的疾病，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，可按病因分為感染性和非感染性。自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是非感染性腦炎中的一部分，泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的疾病，可分為特異性和非特異性AE。其特異性抗體包括細(xì)胞表面抗體和神經(jīng)元抗體 （細(xì)胞質(zhì)抗體）。目前AE發(fā)病率占腦炎的10%～20%，以抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate receptor,抗 NMDAR）腦炎最常見（約80%），其次為抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（anti-leucine-rich gliomainactivated1，抗LGI1）抗體相關(guān)腦炎[1-2]。抗LGI1腦炎是由LGI1抗體介導(dǎo)的腦炎，屬于細(xì)胞表面抗體相關(guān)腦炎。2010年，LAI等[3]首次報(bào)告了抗LGI1腦炎。2013年，國(guó)內(nèi)首次報(bào)告該病[4]。此后，越來越多的病例被發(fā)現(xiàn)報(bào)道。但抗LGI1腦炎發(fā)病率較低，大多數(shù)臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，存在漏診或誤診。因此，本文就抗LGI1腦炎的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行綜述，為臨床診療提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制

1998年，CHERNOVA等[5]在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系T98G的10q24區(qū)分離出LGI1基因，其可編碼富亮氨酸重復(fù)序列的跨膜蛋白，在正常腦組織中高表達(dá)，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中低表達(dá)甚至不表達(dá)。LGI1與突觸前受體去整合素金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloprotease，ADAM）23和突觸后受體ADAM22相互作用，組成跨突觸蛋白復(fù)合物，該復(fù)合物還包括突觸前Kv1.1鉀通道和突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體 （α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR）。目前 LGI1抗體介導(dǎo)邊緣葉腦炎的機(jī)制尚不清楚，有研究表明LGI1抗體可干擾LGI1-ADAM信號(hào)通路，降低Kv1.1和AMPAR的表達(dá)，增強(qiáng)突觸的興奮性，降低突觸的可塑性，造成嚴(yán)重的記憶損害[6]。LGI1敲除小鼠會(huì)發(fā)生致死性的肌陣攣癲癇，其神經(jīng)元興奮性的增加歸因于抑制性神經(jīng)元AMPAR的降低以及谷氨酸釋放的增加。LGI1的R474Q突變，小鼠也會(huì)發(fā)生癲癇[7]。而且，LGI1抗體為罕見的IgG4亞類抗體，可直接內(nèi)化靶蛋白或活化補(bǔ)體[8]。此外，LGI1抗體還具有神經(jīng)毒性，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和減少鈣內(nèi)流造成永久性海馬神經(jīng)元丟失和慢性神經(jīng)精神癥狀[9]。

2 臨床表現(xiàn)

迄今為止，國(guó)外報(bào)道的抗LGI1腦炎約400多例，國(guó)內(nèi)報(bào)道約200例，男女比例約為2：1，最小發(fā)病年齡14歲，最大發(fā)病年齡92歲[10]，可見本病的發(fā)病年齡范圍很廣，平均發(fā)病年齡64歲[1]?？筁GI1腦炎通常急性或亞急性起病，符合邊緣葉腦炎的表現(xiàn)，以癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙和精神行為異常為主要特征。

2.1 癲癇發(fā)作根據(jù)癲癇發(fā)作類型的不同，將抗LGI1腦炎的癲癇發(fā)作分為以下三種亞型：①面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS）； ②局 灶 性 癲 癇 發(fā)作；③全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作。FBDS是該病的特征性表現(xiàn)，出現(xiàn)在半數(shù)以上的患者中，主要表現(xiàn)為單側(cè)手臂（或下肢）及面部的肌張力障礙樣不自主運(yùn)動(dòng)，持續(xù)僅數(shù)秒，發(fā)作頻繁者每日可達(dá)100次。FBDS可能提示邊緣葉腦炎發(fā)作[11]，可協(xié)助早期診斷。

65%的患者可出現(xiàn)局灶性癲癇發(fā)作，大體上分為感覺性和運(yùn)動(dòng)性發(fā)作兩類，患者常常將感覺性發(fā)作描述為“說不清的感覺”、“思想逃逸”、“身體顫抖”、“胃氣上升”、“起雞皮疙瘩”、“恐懼”或“臉紅”；而運(yùn)動(dòng)性發(fā)作常表現(xiàn)為“凝視”、“自動(dòng)癥”或“發(fā)聲”。通常這些發(fā)作非?？贪搴椭貜?fù)，每日可發(fā)作10次左右[12-13]。

FBDS和局灶性癲癇發(fā)作大多發(fā)生在記憶力減退之前。在疾病的后期，63%的患者出現(xiàn)全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，但總體上少見（約3次）[14]。

2.2 認(rèn)知障礙幾乎所有的患者（95%）都存在認(rèn)知障礙，以近事記憶力減退為主，視空間定向力也可受累。約40%的患者以記憶力減退為首次就診的主訴。在自然病程中，約10%～15%的患者只有認(rèn)知障礙而無任何類型的癲癇發(fā)作。

2.3 精神行為異常約62%的患者出現(xiàn)精神行為異常，主要表現(xiàn)為幻視、幻聽、焦慮抑郁、煩躁不安、重復(fù)動(dòng)作、思維活躍、偏執(zhí)、健談、贅述、淡漠或強(qiáng)迫癥等[15]。

2.4 其他表現(xiàn)約半數(shù)的患者有嚴(yán)重失眠或快眼動(dòng)睡眠障礙等自身免疫性睡眠障礙。部分患者可出現(xiàn)排便障礙[12]。約14%的患者有陣發(fā)性眩暈癥（paroxysmal dizziness spells，PDS）。約7%的患者可出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛[16]，少數(shù)患者可出現(xiàn)發(fā)作性心動(dòng)過緩或心動(dòng)過速。

3 輔助檢查

3.1 腦脊液和血清學(xué)檢查通過人類胚性腎細(xì)胞轉(zhuǎn)染LGI1的基于細(xì)胞免疫熒光法 （commercial cell-based assay，CBA）可以快速檢測(cè)LGI1抗體。血清中的LGI1抗體滴度比腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的高10倍～100倍[16-17]，但推薦同時(shí)對(duì)血清和CSF進(jìn)行檢測(cè)。放射免疫測(cè)定（radioimmunoassay，RIA）檢測(cè) LGI1抗體總是陽性，因此，有學(xué)者推薦用RIA初步篩查L(zhǎng)GI1抗體?？贵w滴度與癥狀的緩解、復(fù)發(fā)有一定相關(guān)性，但與病情的嚴(yán)重程度無關(guān)。

約65%的患者存在低鈉血癥，血清鈉濃度波動(dòng)在118～132mmol/L之間，平均為128mmol/L，可能是因?yàn)長(zhǎng)GI1抗體作用于下丘腦的室旁核導(dǎo)致抗利尿激素分泌不足所致。因此，在臨床實(shí)踐中遇到難以糾正的低鈉患者時(shí)，需要考慮此病。CSF細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度升高，其中以淋巴細(xì)胞數(shù)升高為主，蛋白含量正?；蚵栽黾?，糖和氯化物大致正常，IgA、IgM、IgG大致也正常。若 CSF中 IgG特別是IgG4升高則可能提示神經(jīng)功能的惡化[18]。

3.2 影像檢查頭顱MRI顯示75%患者的顳葉內(nèi)側(cè)或海馬在T2加權(quán)FLAIR像上呈高信號(hào)，長(zhǎng)期隨訪（＞2年）影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，約44%的患者演變?yōu)楹ｑR硬化[14]。F-18氟脫氧葡萄糖（F-18fluorodeoxyglucose，18F FDG）正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）正逐漸成為診斷 AE 的有用工具。TRIPATHI等[19]描述了24例AE患者（其中抗NMDAR腦炎15例，抗LGI1腦炎6例和抗GAD腦炎3例）的18F-FDG PET代謝模式，指出AE代謝改變常表現(xiàn)為基底節(jié)高代謝，和（或）頂葉及枕葉皮質(zhì)低代謝。有專家建議用FDG PET來早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙[20]。

3.3 腦電圖腦電圖（electroencephalogram，EEG）可見亞臨床顳葉癲癇波放電，通常以一串規(guī)律的尖波或尖銳波開始和（或）終止，可由過度通氣誘發(fā)，可能有助于早期診斷抗LGI1腦炎[21]。當(dāng)然，EEG或呈非特異性的慢波。總體而言，癲癇發(fā)作頻率越高，治療及恢復(fù)時(shí)間可能就越長(zhǎng)[13]。

3.4 其他將海馬硬化患者的海馬切片進(jìn)行免疫組化發(fā)現(xiàn)，CD3陽性和CD8陽性T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)更為顯著，且癲癇持續(xù)時(shí)間與顳葉實(shí)質(zhì)中CD3陽性和 （或）CD8陽性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量呈顯著負(fù)相關(guān)[22]。

抗LGI1腦炎患者的腫瘤發(fā)生率較低，僅5%～10%的患者合并有腫瘤，其中以胸腺瘤多見。最近一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，抗LGI1腦炎患者高度表達(dá)人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DRB1[23]。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),非副腫瘤性抗LGI1腦炎患者中HLA-DR7和HLA-DRB4分別占88%和100%，而在4例副腫瘤性抗LGI1腦炎患者中并未發(fā)現(xiàn)HLA[24]。因而提示，缺乏HLA亞型可能懷疑腫瘤的起源。

4 診斷

目前，國(guó)際上尚無抗LGI1腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)。2016年提出了自身免疫性邊緣葉腦炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[25]，需要滿足以下4項(xiàng)：①亞急性起?。ú〕蹋?個(gè)月），伴有工作記憶缺陷（短期記憶喪失）、癲癇發(fā)作或提示有邊緣系統(tǒng)受累的精神癥狀；②雙側(cè)大腦T2加權(quán)FLAIR像顯示高度局限于顳葉內(nèi)側(cè)的異常信號(hào)；③至少有以下1項(xiàng)：a.CSF細(xì)胞數(shù)增多（白細(xì)胞＞5×106/L）；b.EEG顯示顳葉癇性放電或慢波；④排除其他可能的病因。

2017年我國(guó)專家編寫了《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》[2]，其中抗LGI1抗體相關(guān)腦炎的診斷要點(diǎn)為：①急性或者亞急性起病，進(jìn)行性加重；②臨床符合邊緣葉腦炎，或者表現(xiàn)為FBDS；③CSF白細(xì)胞數(shù)正?；蛘叱瘦p度淋巴細(xì)胞性炎癥；④頭顱MRI：雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，或者無明顯異常；⑤EEG異常；⑥血清和（或）CSF抗LGI1抗體陽性。

5 鑒別診斷

診斷抗LGI1腦炎前需要與以下疾病進(jìn)行鑒別：①系統(tǒng)性疾病或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病繼發(fā)的邊緣葉腦炎，如橋本腦病、紅斑狼瘡性腦病、白塞病、干燥綜合征；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，尤其是累及邊緣系統(tǒng)的病毒性腦炎。有研究顯示，27%的單純皰疹病毒性腦炎會(huì)繼發(fā)AE，尤其是在單純皰疹病毒性腦炎治療后的2個(gè)月內(nèi)多見[26]；③中毒性腦病、化療藥物引起的腦病、營(yíng)養(yǎng)缺乏性腦病、酒精戒斷綜合征等；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，如累及海馬皮質(zhì)的多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等[25]。

此外，抗LGI1腦炎患者有嚴(yán)重認(rèn)知障礙和肌陣攣發(fā)作時(shí)，容易與散發(fā)性Creutzfeldt-Jakob病（Creutzfeldt-Jakob disease,CJD）重疊，當(dāng)患者不符合很可能或可能的CJD診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要進(jìn)行自身抗體的檢測(cè)以明確診斷。

6 治療與預(yù)后

AE對(duì)免疫治療反應(yīng)良好，未合并腫瘤的患者療效更為明顯。因此，免疫治療和腫瘤干預(yù)是抗LGI1腦炎治療的主要原則。免疫治療分為一線治療、二線治療和長(zhǎng)程免疫治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素沖擊治療、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換。二線免疫治療藥物包括利妥昔單抗和靜脈用環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長(zhǎng)程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可以用于一線免疫治療效果不佳的患者。2018年，關(guān)鴻志等[27]使用嗎替麥考酚酯治療15例LGI1患者后提出,嗎替麥考酚酯聯(lián)合一線免疫治療對(duì)抗LGll腦炎效果良好。

抗癲癇藥物對(duì)FBDS等LGI1腦炎的癲癇發(fā)作療效很差，尤其是左乙拉西坦對(duì)這一類人群幾乎無效[28]，但免疫治療可以控制癲癇發(fā)作[29]。由于損害了海馬記憶系統(tǒng)，認(rèn)知問題的改善很緩慢，高達(dá)13%的患者可能遺留永久性的認(rèn)知障礙[8]。

免疫治療應(yīng)該持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間，逐漸緩慢減量，推薦口服6個(gè)月左右的激素治療[30]。雖然抗LGI1腦炎具有單相病程并自發(fā)緩解，但及時(shí)診斷和治療可能會(huì)產(chǎn)生良好的預(yù)后。隨訪2年以上發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者殘留有輕度認(rèn)知缺陷（記憶力障礙）伴空間定向障礙。當(dāng)然，復(fù)發(fā)是很常見的（約占35%），在首次發(fā)病后的8年內(nèi)都有可能會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再次給予免疫治療仍然有效[31]。抗LGI1患者2年的病死率為19%[14]。

7 總結(jié)與展望

抗LGI1腦炎是一種特點(diǎn)鮮明的疾病，患者最初表現(xiàn)為特征性的癲癇發(fā)作（FBDS和局灶性癲癇發(fā)作），隨后是認(rèn)知功能的下降，最后是全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作。早期識(shí)別和開始免疫治療可以控制癲癇發(fā)作。認(rèn)知改善很緩慢，但早期免疫治療可以阻止進(jìn)展為更嚴(yán)重的認(rèn)知下降，有助于提高患者的生活質(zhì)量。近年來，人們對(duì)抗LGI1腦炎的臨床研究不斷深入，但其發(fā)病機(jī)制、病程、具體診治方案等仍尚不明確，因此進(jìn)一步詳細(xì)全面的研究是非常必要的。