精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)與問題分析

史越， 張華

精準(zhǔn)醫(yī)療指以患者個(gè)人基因組信息為出發(fā)點(diǎn)，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等內(nèi)環(huán)境信息，通過對這些信息的分析和研究，尋找到該疾病針對病人個(gè)體特點(diǎn)的致病原因或精確的基因治療靶點(diǎn)，最終為特定患者制定個(gè)性化的最優(yōu)診療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和不良反應(yīng)最小化的定制醫(yī)療模式[1]。美國國立衛(wèi)生研究院給出的精準(zhǔn)醫(yī)療定義是：一個(gè)建立在了解個(gè)體基因、環(huán)境以及生活方式基礎(chǔ)上的新興疾病治療和預(yù)防方法[2]。即使是同一種疾病，不同的人在不同的基因背景下，可能會(huì)產(chǎn)生不同的治療靶點(diǎn)，因此，精準(zhǔn)醫(yī)療對患者的選擇用藥等方面會(huì)有很大的指導(dǎo)作用，使得疾病的治療真正做到以患者為核心，達(dá)到健康效益的最大化，科學(xué)治療，科學(xué)用藥。簡而言之，精準(zhǔn)醫(yī)療致力于把合適的藥物在合適的時(shí)間，以合適的劑量注射給有需要的病人[3]。

精準(zhǔn)醫(yī)療的誕生概括總結(jié)了當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢和需求，即預(yù)測性、預(yù)防性、參與式、個(gè)性化、針對性、集成性、以數(shù)據(jù)和證據(jù)為基礎(chǔ)、系統(tǒng)性、轉(zhuǎn)化性[4]。并且個(gè)體化醫(yī)療一直是醫(yī)學(xué)研究者夢寐以求的，隨著醫(yī)務(wù)研究人員不斷完善大型生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，逐步建立高效的疾病特征分析方法，以及不斷發(fā)展信息統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)，通過嚴(yán)格的數(shù)據(jù)分析，獲取最佳證據(jù)，最終使個(gè)體化醫(yī)療的實(shí)施有了更強(qiáng)大的數(shù)據(jù)和技術(shù)支持，精準(zhǔn)醫(yī)療的理念應(yīng)運(yùn)而生。

1 精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的必要性——以肝癌為例

腫瘤是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因之一，且呈現(xiàn)持續(xù)增長的態(tài)勢[5]。腫瘤的異質(zhì)性加大了治療的難度，其表現(xiàn)為在病情發(fā)展過程中，腫瘤子細(xì)胞在分子生物學(xué)和基因方面的變異會(huì)使腫瘤的生長速度、侵襲能力、致瘤機(jī)制、對藥物的敏感性以及預(yù)后等各方面產(chǎn)生差異，因此，臨床上常見某一特定治療方式僅對部分患者有效，這對精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施提出了巨大的挑戰(zhàn)[6]。

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的惡性腫瘤之一[5]，其臨床特征及致瘤機(jī)制高度異質(zhì)[7]，在病理、病因、病期、臨床表現(xiàn)、療效及預(yù)后等方面存在明顯差異。而精準(zhǔn)醫(yī)療利用大量的醫(yī)療數(shù)據(jù)和信息，在疾病發(fā)生發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)上實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)防控和精準(zhǔn)打擊[8]，可以大大增強(qiáng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的預(yù)見性和預(yù)防能力。在精準(zhǔn)醫(yī)療理念指導(dǎo)下，可通過建立完善準(zhǔn)確且覆蓋面廣的人群信息庫，包括人們的基因、生活環(huán)境、生活習(xí)慣等，以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化管理和數(shù)據(jù)發(fā)掘，研究分析HCC高危人群和高危因素，制定一系列針對HCC發(fā)病高危因素的公共衛(wèi)生政策，精準(zhǔn)預(yù)防HCC。與此同時(shí)，HCC早期診斷的一個(gè)重要發(fā)展方向是研發(fā)具備高敏感性、高特異性，能反映HCC發(fā)病機(jī)制的安全、無創(chuàng)或微創(chuàng)、操作簡便、可多時(shí)點(diǎn)多部位檢測的、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的新的檢測技術(shù)[8]。

精準(zhǔn)醫(yī)療通過分析不同疾病對不同患者的致病機(jī)制、尋找準(zhǔn)確的治療靶點(diǎn)對患者進(jìn)行針對性治療，有助于規(guī)避現(xiàn)有癌癥治療方式的缺陷，減輕患者痛苦，提高治愈率。同時(shí)，精準(zhǔn)醫(yī)療的應(yīng)用有利于提高治療的有效性，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)，最終實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源的高效配置，并達(dá)到健康效益的最大化，適用于當(dāng)下醫(yī)療資源緊張、醫(yī)療費(fèi)用居高不下的局面。精準(zhǔn)醫(yī)療是近些年剛興起的醫(yī)學(xué)理念和醫(yī)療方法，在應(yīng)用于HCC治療方面嶄露頭角。隨著基因組學(xué)、大數(shù)據(jù)科學(xué)以及云計(jì)算等科技不斷進(jìn)步，精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)技術(shù)必將日新月異。盡管挑戰(zhàn)和希望并存，仍有理由相信在科研人員的不懈努力下，精準(zhǔn)醫(yī)療理念將成功應(yīng)用于HCC治療的臨床實(shí)踐，造福于HCC患者[9]。

2 精準(zhǔn)醫(yī)療面臨的挑戰(zhàn)

2.1 完整的系統(tǒng)體系的缺失

精準(zhǔn)醫(yī)療能否運(yùn)用于臨床治療取決于新型基因組測序的科學(xué)有效性和臨床實(shí)用性，以及是否有配套政策框架保障其正常運(yùn)行。精準(zhǔn)醫(yī)療政策框架可以定義為指導(dǎo)規(guī)范精準(zhǔn)醫(yī)療運(yùn)作的規(guī)章、法律、指南和政策[10]?？蚣芸梢杂糜谥笇?dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)療在不違背法律和道德的情況下最大程度上地應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)，解決醫(yī)學(xué)上的重大難題，實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的飛躍。并且，精準(zhǔn)醫(yī)療的研究是全球范圍內(nèi)的，但醫(yī)療系統(tǒng)多是地區(qū)或者國家層面的，想要實(shí)現(xiàn)該政策框架規(guī)范化的合成必須要解決這一問題。所以，這個(gè)政策框架是跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的，也是精準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)入醫(yī)療系統(tǒng)必須的指南和規(guī)范。另外，精準(zhǔn)醫(yī)療的重要依據(jù)就是基因測序，而目前為止的基因測序主要來自于少部分的癌癥病人，并且都屬于臨床研究的范疇而非通過嚴(yán)格的檢測程序?，F(xiàn)在隨著新一代基因測序逐漸滲透醫(yī)療領(lǐng)域，催生了新型的涉及新一代基因測序產(chǎn)生、分析和分享的實(shí)驗(yàn)室指南和標(biāo)準(zhǔn)，全球許多組織和機(jī)構(gòu)致力于此，因而產(chǎn)生了大量的內(nèi)容不夠全面且相互重疊的指南和標(biāo)準(zhǔn)，因此，基因測序領(lǐng)域需要一個(gè)更加國際化且跨部門的合作來避免政策的冗余和錯(cuò)亂，并且保證這些政策的高效實(shí)施。

2.2 可能引發(fā)的倫理道德問題

精準(zhǔn)醫(yī)療的背后是發(fā)展迅速的生物技術(shù)，雖然生物技術(shù)具有良好的前景，但其一定程度上干擾了自然秩序，人類正面臨著巨大的倫理挑戰(zhàn)。即使精準(zhǔn)醫(yī)療的目的是為患者量身定做治療方案，但如果不能創(chuàng)建一個(gè)完善的法律和倫理道德體系，將阻礙精準(zhǔn)醫(yī)療的研究成果應(yīng)用于臨床治療[11-13]。這種不確定性敦促?zèng)Q策者去制定新的政策方案來保護(hù)傳統(tǒng)的原則和規(guī)范，包括知情同意權(quán)、結(jié)果反饋權(quán)、隱私權(quán)、保證機(jī)密性和獲利共享權(quán)[14-16]。我國目前醫(yī)療監(jiān)管及患者隱私保護(hù)相關(guān)的法律法規(guī)不健全，行業(yè)規(guī)范缺失[17]、醫(yī)療事故不斷、醫(yī)患關(guān)系緊張、隱私侵權(quán)案接連不斷。由于缺乏法律的監(jiān)管和約束，患者的合法權(quán)益得不到很好的保障[18]。這種局面不利于精準(zhǔn)醫(yī)療效用的充分發(fā)揮，也無法達(dá)到預(yù)期的效果。

2.2.1隱私保密權(quán)自基因測序技術(shù)問世以后，基因組信息已成為個(gè)人身份及隱私的重要部分。如何保護(hù)個(gè)體數(shù)據(jù)安全，防止因基因泄露而對個(gè)人生活、工作造成困擾已成為基因技術(shù)倫理思考的重要內(nèi)容[19]。個(gè)人或家族擁有其遺傳信息所有權(quán)，尤其是涉及某些遺傳性疾病的信息，這是人的自然權(quán)利的一種——基因隱私權(quán)。研究者以及醫(yī)務(wù)人員即使出于治療需要了解病人的相關(guān)信息，這并不意味著他們獲得了這些信息的所有權(quán)和隨意處置這些信息的權(quán)利，他們所應(yīng)該做的僅僅是揭示這些信息的含義。因此，知曉病人信息的研究人員應(yīng)該嚴(yán)格履行相關(guān)信息的保密義務(wù)。如果不能夠充分保證基因測序的高度機(jī)密性，基因泄露甚至?xí)怼盎蚱缫暋钡娘L(fēng)險(xiǎn)，影響社會(huì)的公平性和和諧發(fā)展。正如人們所知，社會(huì)上對于艾滋病等發(fā)病率高、致死率高且無針對性治療方案的傳染病患者及其病毒攜帶者具有嚴(yán)重的歧視。那么，攜帶艾滋基因的人是否同樣會(huì)在工作、生活等方面得到不公平的對待，這值得人們深思。因此，不能從權(quán)衡利弊的功利主義角度出發(fā)，認(rèn)為給廣大患者的福音可以掩蓋個(gè)人基因隱私泄露的風(fēng)險(xiǎn)，決不能允許醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)等通過犧牲患者的隱私來獲利。

2.2.2知情同意原則研究人員除應(yīng)該嚴(yán)格履行對病人信息的保密義務(wù)，更需要明確保密的對象主體。在醫(yī)療活動(dòng)中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該將患者的病情、相關(guān)醫(yī)療措施、潛在的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)等如實(shí)告知患者并及時(shí)解答其詢問，成功地讓參與精準(zhǔn)醫(yī)療行為的雙方就該醫(yī)療活動(dòng)本身的具體情況進(jìn)行有效溝通并達(dá)成共識(shí)是必要前提[20]。因此，在有必要告知當(dāng)事人或當(dāng)事人家族具體情況時(shí)，研究者應(yīng)該主動(dòng)告知當(dāng)事人或與當(dāng)事人家族有關(guān)的遺傳信息及相關(guān)科學(xué)解釋并提供合適的科學(xué)建議。但醫(yī)務(wù)人員和患者在醫(yī)學(xué)等方面存在嚴(yán)重的信息不對稱性，對遺傳學(xué)缺乏基本的了解成為患者接受精準(zhǔn)醫(yī)療的主要障礙[21]：患者無法理解基因技術(shù)和精準(zhǔn)醫(yī)療的診療過程，對治療的風(fēng)險(xiǎn)和其對家庭的影響缺乏足夠的認(rèn)知，因此，讓患者能夠充分了解精準(zhǔn)醫(yī)療的相關(guān)情況幾乎是不可能的任務(wù)。

2.2.3基因歧視問題人類的基因信息存儲(chǔ)在基因中的DNA分子中，然而通過基因檢測發(fā)現(xiàn)一些人的基因信息與人類正常基因組存在差異，并且某些差異基因與某些疾病有關(guān)，被稱為缺陷基因，缺陷基因的攜帶者在某些領(lǐng)域(比如就業(yè)和保險(xiǎn))會(huì)受到歧視[22]，比如保險(xiǎn)公司獲知當(dāng)事人的基因信息可能存在罹患重大疾病的風(fēng)險(xiǎn)，那么基于保險(xiǎn)的精算原則，被拒?；蛞笾Ц陡叩谋ＹM(fèi)就不可避免[23]。精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展需要基因?qū)W的進(jìn)步，而隨著基因?qū)W的進(jìn)一步發(fā)展，基因的質(zhì)量將會(huì)成為常規(guī)檢查的一部分，這是否會(huì)影響人們的婚配自由、擇業(yè)自由和人們的正常社會(huì)生活等都是值得思考的問題?；蚱缫暿欠堑赖碌模冗`背“任何人都不應(yīng)因其遺傳特征而受到歧視，因?yàn)榇祟惼缫暤哪康幕蜃饔镁＜八娜藱?quán)和基本自由以及對其尊嚴(yán)的承認(rèn)”[24]的宗旨，也違背了聯(lián)合國《經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、文化權(quán)利國際公約》的宗旨。

2.2.4社會(huì)公平性問題全球范圍內(nèi)以及某個(gè)具體的國家都會(huì)存在醫(yī)療資源分配不均的問題。而精準(zhǔn)醫(yī)療的問世更會(huì)激化這一矛盾：以精準(zhǔn)醫(yī)療需要的財(cái)力和技術(shù)支持，在發(fā)展中國家以及貧困地區(qū)推廣是不現(xiàn)實(shí)的，這會(huì)造成對發(fā)展中國家以及貧困地區(qū)的不公平，即使是在發(fā)達(dá)國家也無法全民覆蓋，這都有違醫(yī)療衛(wèi)生體系的公平性原則；并且醫(yī)療研究的資金投入是有限的，精準(zhǔn)癌癥醫(yī)療屬于長期投資且效果不明確的領(lǐng)域，而需要大量資金投入且可以短期見效的醫(yī)療領(lǐng)域是否需要人們更多的關(guān)注，這也尤未可知。

即使面臨諸多挑戰(zhàn)，精準(zhǔn)醫(yī)療的前途仍然無可限量，隨著科技的進(jìn)一步發(fā)展，人類的基因測序進(jìn)一步完善，驗(yàn)證精準(zhǔn)醫(yī)療可行性的信息越來越充分；與此同時(shí)，政府完善精準(zhǔn)醫(yī)療相應(yīng)的基礎(chǔ)設(shè)施和法律法規(guī)，保護(hù)病人的諸多權(quán)益，獲得醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，將研究成果更好地應(yīng)用于實(shí)踐?？傊?，精準(zhǔn)醫(yī)療代表了一種生命科學(xué)發(fā)展的方向，精準(zhǔn)醫(yī)療的研究和應(yīng)用永遠(yuǎn)在路上[25]。