他汀類藥物在臨床用藥中的安全性

丁亞亭

南通大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇南通 226001

他汀類藥物為3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成HMG-CoA還原酶，阻斷羥甲戊酸（MVA）代謝途徑，從而減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成[1]，是現(xiàn)階段臨床廣泛使用的調(diào)脂藥物，對(duì)防治血脂異常所致動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性心腦血管疾病具有重要意義。不僅如此，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還具有抗腫瘤、免疫系統(tǒng)保護(hù)、治療骨質(zhì)疏松、預(yù)防老年癡呆等多種非降脂作用[2]。在這一背景下，他汀類藥物應(yīng)用日益廣泛，臨床使用量大，藥物使用安全問(wèn)題也日漸引起重視。為保證患者他汀類藥物臨床使用能最大程度獲益，掌握可能的不良反應(yīng)及規(guī)避技巧、提高臨床用藥合理性十分必要。文章現(xiàn)以2016年2月—2017年12月該院172例用藥他汀類藥物的患者為例，分析探討此類藥物用藥不良反應(yīng)及臨床安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選取該院收治的172例口服他汀類藥物的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①門(mén)診病例；②他汀類藥物適應(yīng)癥，用藥療程≥3個(gè)月；③依從性良好，遵醫(yī)用藥，配合隨訪；④知情同意；⑤倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床及隨訪資料不全；②合并嚴(yán)重肝腎功能不全、甲狀腺功能低下、活動(dòng)性肝病等影響本研究血生化指標(biāo)的疾??；③同期服用其他影響他汀類藥物用藥安全性評(píng)價(jià)的藥物。入選病例中，男89例，女83例；年齡46～83 歲，平均（67.4±10.2）歲。疾病類型（2 種以上適用疾病分類統(tǒng)計(jì)）：高血脂癥151例，冠心病46例，腦卒中32例，心肌梗死17例。合并疾?。焊哐獕?5例，糖尿病44例。

1.2 方法

全部患者均門(mén)診開(kāi)具他汀類藥物處方，遵醫(yī)囑口服用藥。用藥期間，患者定期復(fù)查血生化，測(cè)定血脂水平及肝腎功能指標(biāo)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果合理調(diào)整用藥。同時(shí)，定期予以患者隨訪，觀察并記錄患者有無(wú)肌肉、系統(tǒng)癥狀及全身不適，囑患者自覺(jué)異常及時(shí)就醫(yī)。分類統(tǒng)計(jì)患者用藥相關(guān)不良反應(yīng)類型、發(fā)生時(shí)間及發(fā)生率，評(píng)價(jià)他汀類藥物臨床使用安全性。常用他汀類藥物種類：阿托伐他汀鈣片（20 mg×7 片，H20051408）、辛伐他汀片（20 mg×7 片，H19990366）、瑞舒伐他汀鈣片（10 mg×7片，H20113246）、氟伐他汀鈉膠囊 （40 mg×7粒，H20010518）等。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

以SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±表示（）表示，進(jìn)行 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

172例患者用藥他汀類藥物期間，血清肌酸激酶均維持在正常水平，未見(jiàn)肌肉酸痛癥狀，肝轉(zhuǎn)氨酶升高4例（2.33%），頭痛失眠 1例（0.58%），腹瀉 1例（0.58%），不良反應(yīng)發(fā)生率3.49%（6/172）。用藥至癥狀出現(xiàn)時(shí)間4～67 d，平均（35.2±14.1）d。肝轉(zhuǎn)氨酶升高患者指標(biāo)值均未超過(guò)正常值3倍以上，予以保肝藥物后指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，患者繼續(xù)服用他汀類藥物未再升高；頭痛失眠及腹瀉患者予以停藥觀察，未經(jīng)干預(yù)癥狀自行消失，繼續(xù)服用他汀類藥物未再?gòu)?fù)發(fā)，預(yù)后良好。

3 討論

他汀類藥物能顯著降低總膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白-B，一定程度降低甘油三酯、輕度升高高密度脂蛋白，并升高高密度脂蛋白，具有理想的調(diào)脂效果，是現(xiàn)階段臨床治療高膽固醇血癥、防治動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的重要藥物。對(duì)于部分心腦血管疾病高?；颊?，常常需要加大他汀類藥物使用劑量或聯(lián)合用藥強(qiáng)化調(diào)脂，但臨床研究證實(shí)，此類藥品用藥不良反應(yīng)與藥品使用劑量存在密切關(guān)聯(lián)[3]，因此，強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化調(diào)脂的同時(shí)，其藥品使用安全性也引起廣泛關(guān)注。

有研究指出，他汀類藥物在一般單純血脂異常人群中單獨(dú)、合理應(yīng)用是非常安全的藥物，但受高齡、體弱、多系統(tǒng)疾病、聯(lián)合用藥相互作用、特殊飲食等多種因素影響，其不良反應(yīng)可能性增加[4]。他汀類不良反應(yīng)類型較多，可累及神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、骨骼肌系統(tǒng)、皮膚及皮下組織、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等。文獻(xiàn)報(bào)道[5]不同不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異性，普遍集中于0.2%～3.0%，其中絕大多數(shù)為輕癥反應(yīng)，經(jīng)積極干預(yù)可有效消除癥狀。該次臨床研究中，172例患者用藥他汀類藥物，1例頭痛失眠，屬神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，1例腹瀉，屬消化道反應(yīng)，發(fā)生率均為0.58%，符合上述文獻(xiàn)報(bào)道。此外，本研究中，4例患者用藥期間肝轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率2.25%。轉(zhuǎn)氨酶是臨床評(píng)價(jià)肝功能常用生化指標(biāo)，他汀類藥物的肝臟毒性問(wèn)題一直以來(lái)備受臨床重視，患者用藥期間定期監(jiān)測(cè)肝轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)十分必要。有研究指出，肝轉(zhuǎn)氨酶升高多見(jiàn)于患者服用他汀類藥物3個(gè)月內(nèi)，發(fā)生率約為2%[6]，與該研究結(jié)論相近。此類肝轉(zhuǎn)氨酶升高具有劑量依賴性特點(diǎn)，單位時(shí)間內(nèi)患者他汀類藥物服用劑量越大，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。反之，當(dāng)減量或停用他汀類藥物后，則可恢復(fù)至用藥前水平[7]。他汀類藥物所致肝轉(zhuǎn)氨酶升高多數(shù)情況下不會(huì)超過(guò)正常值上限的3倍以上，即未造成真正意義上的肝功能損害，一般無(wú)需調(diào)整劑量或停藥，僅加強(qiáng)觀察即可。而對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶高出3倍以上者，判定為他汀類藥物肝毒性，需積極干預(yù)治療。該次臨床研究中，4例肝轉(zhuǎn)氨酶升高者均未超過(guò)正常值3倍以上水平，通過(guò)予以保肝藥物，指標(biāo)值有效改善，未影響患者繼續(xù)用藥，另外亦無(wú)他汀類藥物相關(guān)性肝衰竭等嚴(yán)重肝毒性報(bào)道，總體安全性良好。

他汀類藥物具有肌肉毒性，可引起多種肌病表現(xiàn)，是此類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)類型?；颊呖梢?jiàn)血清肌酸磷酸激酶升高、肌肉疼痛、無(wú)力等癥，重者可出現(xiàn)肌炎、橫紋肌溶解等癥，可導(dǎo)致進(jìn)行性腎功能減退，造成死亡風(fēng)險(xiǎn)。該次臨床研究未見(jiàn)患者出現(xiàn)肌病相關(guān)并發(fā)癥，患者血清肌酸磷酸激酶指標(biāo)監(jiān)測(cè)均正常。研究表明他汀類藥物肌損害平均發(fā)生率約為0.3%～1.0%，其中以橫紋肌溶解罕見(jiàn)，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示低于1.6/10萬(wàn)，臨床僅見(jiàn)個(gè)別報(bào)道，無(wú)流行性，但他汀類藥物大劑量使用可增加發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。臨床伴隨癥狀如肝腎功能不全、甲減、嚴(yán)重感染、藥物性肌病病史、糖尿病等因素與其發(fā)生存在相關(guān)性，老年患者肌痛、肌病、橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)較中青年患者高，是他汀類藥物性肌病風(fēng)險(xiǎn)因素[9]。此外，關(guān)于他汀類藥物癌癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，也是臨床關(guān)注的他汀類藥物臨床使用重要安全問(wèn)題。多數(shù)研究表明，他汀類藥物與癌癥無(wú)顯著性相關(guān)結(jié)論[10]。近年也有研究證實(shí)，他汀類藥物具有抗腫瘤功效，能降低30%腸癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[11]。但也有研究對(duì)服用普伐他汀的患者進(jìn)行了10年隨訪，結(jié)果顯示可能增加前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但尚無(wú)確切定論[12]。該次臨床研究鑒于條件限制未對(duì)他汀類藥物與癌癥的相關(guān)性進(jìn)行研究，有待擴(kuò)展病例及年限，做進(jìn)一步深入探討。

綜上所述，他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低且癥狀較輕，安全性較高，值得臨床推廣使用。但為進(jìn)一步保證用藥安全，臨床用藥仍需嚴(yán)格把握指征，特殊情況謹(jǐn)慎用藥，堅(jiān)持用藥合理規(guī)范，根據(jù)臨床情況合理調(diào)整給藥劑量，不輕易加大，聯(lián)合用藥時(shí)重視藥物相互作用，同時(shí)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)測(cè)，以降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，提高用藥質(zhì)量。