甲狀腺結(jié)節(jié)的影響因素研究進(jìn)展

王東梅，周茜，霍煜廷，于雙 綜述 王淑榮 審校

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 1.附屬第一醫(yī)院 護(hù)理部 2.研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040）

甲狀腺結(jié)節(jié)是由于遺傳、環(huán)境等多種原因?qū)е录谞钕賰?nèi)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)異常的團(tuán)塊結(jié)構(gòu)，是臨床最常見(jiàn)的甲狀腺疾病。甲狀腺結(jié)節(jié)可單發(fā)、可多發(fā)，多發(fā)結(jié)節(jié)的發(fā)病率較高。結(jié)節(jié)多為良性，惡性發(fā)生率約5%～15%[1]。大多數(shù)患者沒(méi)有自覺(jué)癥狀，甲狀腺結(jié)節(jié)的觸診漏診率較高，多由健康體檢超聲檢查發(fā)現(xiàn)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[3]，甲狀腺結(jié)節(jié)觸診檢出率為3%～7%，高分辨率超聲檢出率為19%～68%，其中女性和老人的檢出率更高。有調(diào)查[4]顯示，2008—2014年我國(guó)甲狀腺結(jié)節(jié)平均檢出率從29.8%增長(zhǎng)到41.3%。隨著社會(huì)環(huán)境、生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的變化，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率逐年上升。因此要提高相關(guān)保健部門和醫(yī)護(hù)人員高度重視，加強(qiáng)甲狀腺結(jié)節(jié)的普查，優(yōu)化甲狀腺結(jié)節(jié)個(gè)體的健康教育和管理，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而控制甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展。甲狀腺結(jié)節(jié)病因復(fù)雜，至今尚未完全明確?，F(xiàn)對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的影響因素作如下綜述。

1 甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病的不可控因素

1.1 遺傳學(xué)因素

甲狀腺結(jié)節(jié)的流行有一定的家族性。有家族史的群體會(huì)增加非髓樣甲狀腺癌的易感性[5-6]。國(guó)外研究[7]表明，RET S836S和GFRAI-193c＞G這兩個(gè)基因可能增加了甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)。高艷[8]認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)患者TTF1基因rs944289和TTF2基因rs965513位點(diǎn)基因多態(tài)性可提示高乳頭狀甲狀腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。魏文俊[9]分析得出rs2910164的GG基因型可能是甲狀腺良性腫瘤向乳頭狀甲狀腺癌轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因素。王冠[10]發(fā)現(xiàn)BRAF基因上的rs1267636位點(diǎn)TT基因型與乳頭狀甲狀腺癌的吸煙、飲酒危險(xiǎn)因子可能存在交互作用。甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展受到多基因、多環(huán)境等因素相互作用的影響，其遺傳學(xué)研究對(duì)臨床診治有著重大指導(dǎo)意義，但目前甲狀腺結(jié)節(jié)的易感基因并未完全明確，仍需更多的研究。

1.2 年齡因素

甲狀腺結(jié)節(jié)患病率隨年齡的增長(zhǎng)而呈上升趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)于釧釧等[4]經(jīng)Meta分析得出，我國(guó)成年人甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率隨年齡的增加而升高，其中老年女性的檢出率最高，約為73.0%（95%CI=71.4%～74.6%）。Kwong等[11]通過(guò)對(duì)6 391例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的超聲和細(xì)針穿刺檢查發(fā)現(xiàn)，患者平均結(jié)節(jié)數(shù)從年齡最小組（20～30歲）的1.5枚增加到年齡最大組（＞70歲）的2.2枚，且年齡最大組多發(fā)結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于年齡最小組（56%vs.26%）。原因可能是隨著年齡的增加，甲狀腺發(fā)生退行性改變，導(dǎo)致甲狀腺?gòu)浡缘拇鷥斣錾霈F(xiàn)結(jié)節(jié)。另外，該研究的組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)20～60歲的甲狀腺結(jié)節(jié)患者被診斷為惡性結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增長(zhǎng)而降低，但老年人卻有著惡性腫瘤分化程度低的高風(fēng)險(xiǎn)。為此應(yīng)針對(duì)不同年齡層制定相應(yīng)的健康管理計(jì)劃和疾病防治策略。

1.3 性別因素

女性是甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素。我國(guó)成年女性甲狀腺結(jié)節(jié)的平均檢出率約46.1%，明顯高于男性的31.5%，其中40～49歲的中年女性是甲狀腺結(jié)節(jié)的高發(fā)人群[12]。國(guó)內(nèi)調(diào)查[13]顯示，女性甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率約為男性的1.2～4.3倍。原因可能是在月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期的女性對(duì)甲狀腺激素的需求增加，同時(shí)雌激素也可影響甲狀腺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)[14]。Kung等[15]在妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率的研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率從妊娠早期的15.3%上升到產(chǎn)后3個(gè)月的24.4%，并且隨著妊娠期的發(fā)展甲狀腺結(jié)節(jié)數(shù)量和大小也在增加。此外，女性甲狀腺結(jié)節(jié)患者多伴發(fā)有子宮肌瘤和乳腺增生，以40～49歲患者伴發(fā)率最高[16]。

1.4 炎癥因素

甲狀腺結(jié)節(jié)患者的炎性指標(biāo)均高于正常范圍[17]。Corrias等[18]認(rèn)為，橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生有關(guān)，考慮炎癥因子的刺激可能導(dǎo)致局部甲狀腺生理結(jié)構(gòu)的改變。孫金枝等[19]發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生與血清白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α水平呈正相關(guān)。國(guó)外研究[20]發(fā)現(xiàn)血清白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6R、白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞介素12水平能夠識(shí)別是否處于疾病活動(dòng)期的甲狀腺惡性結(jié)節(jié)患者，敏感性分別為98%、56%、50%、73%，特異性分別為58%、63%、66%、76%?？梢?jiàn)，血清白細(xì)胞介素水平的檢測(cè)有助于甲狀腺惡性結(jié)節(jié)患者的診斷和治療，值得臨床積極借鑒。

1.5 應(yīng)激、免疫反應(yīng)

研究[2]表明，精神刺激因素會(huì)改變甲狀腺功能和機(jī)體免疫系統(tǒng)的正常調(diào)節(jié)，其作用機(jī)制是精神應(yīng)激可使體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素急劇升高，增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。此外，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物也會(huì)影響甲狀腺功能，使得甲狀腺自身免疫異常，導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率增加[21]。

2 甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病的可控因素

2.1 職業(yè)、文化程度因素

甲狀腺結(jié)節(jié)患病率隨文化程度上升而升高、隨工作壓力增大而增加[2]。腦力勞動(dòng)者甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率明顯高于體力勞動(dòng)者（P=0.02）[4]，輕體力勞動(dòng)者甲狀腺結(jié)節(jié)患病率明顯高于重體力勞動(dòng)者（P=0.009）[22]。從事腦力勞動(dòng)、競(jìng)爭(zhēng)性強(qiáng)、責(zé)任大、壓力大、生活不規(guī)律、缺乏運(yùn)動(dòng)、思想精神持續(xù)緊張等職業(yè)的人群是甲狀腺結(jié)節(jié)高發(fā)人群，如領(lǐng)導(dǎo)干部、高校教師、醫(yī)務(wù)人員等。壓力對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的影響是通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果[21]。在一定程度上，文化程度越高的人群其所處環(huán)境的壓力和自我意識(shí)的壓力就越大，導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.2 代謝綜合征因素

代謝綜合征是以中心性肥胖、高血壓、高血糖和血脂異常等為主要表現(xiàn)的一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群[23]。一項(xiàng)對(duì)1 990例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的調(diào)查[24]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)與代謝綜合征具有明顯相關(guān)性（均P＜0.05）。有研究[25]表明，在輕中度碘缺乏地區(qū)代謝綜合征患者甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率比正常人群高（50.4%vs.14.6%）。國(guó)內(nèi)研究[26]發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)組血壓、血糖、總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白水平均高于無(wú)結(jié)節(jié)組（均P＜0.05）。研究[27-28]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié)常并發(fā)存在。原因是高胰島素水平、高血糖、血脂異常會(huì)促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖和血管的生成，導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)形成[29]。Bastemir等[30]發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常的超重人群中，血清促甲狀腺激素（TSH）水平與肥胖程度呈正相關(guān)。還有研究[31]表明，肥胖與胰島素抵抗有關(guān)，而胰島素抵抗可促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖。目前并未發(fā)現(xiàn)血尿酸與甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)性[22]。

2.3 體格測(cè)量指數(shù)因素

身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和體表面積指數(shù)（BSA）與甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)。身高增高，其長(zhǎng)骨生長(zhǎng)所需甲狀腺激素水平也隨之增高，從而促使甲狀腺結(jié)節(jié)的形成[32]。Sousa等[33]調(diào)查顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)在肥胖人群中的發(fā)病率明顯高于正常人群（67%vs.18%），說(shuō)明肥胖會(huì)增加甲狀腺結(jié)節(jié)的患病風(fēng)險(xiǎn)。有研究[34]報(bào)道，BMI與血清TSH水平呈正相關(guān)，而TSH促進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)的形成。一項(xiàng)人口學(xué)調(diào)查[35]分析，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生與身高（OR=1.15，95%CI=1.02～1.30）、體質(zhì)量（OR=1.40，95%CI=1.24～1.58）、BMI（OR=1.26，95%CI=1.11～1.42）以及BSA（OR=1.43，95%CI=1.27～1.62）明顯相關(guān)，尤其在女性群體中這種相關(guān)性更明顯。但該研究表示兒童的身高與甲狀腺結(jié)節(jié)沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)，可能是由于所研究的兒童人數(shù)較少，因此兒童身高與甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)性研究有待完善。

2.4 碘攝入量因素

碘攝入過(guò)量、攝入不足都會(huì)增加甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)。研究[36-37]均顯示，尿碘濃度與甲狀腺結(jié)節(jié)患病率之間的關(guān)系是“U”型，當(dāng)尿碘濃度＜140 μg/L或尿碘濃度＞400 μg/L時(shí)，甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)增加。碘缺乏、碘過(guò)量都會(huì)增加甲狀腺結(jié)節(jié)患病率，而碘攝入過(guò)量較碘攝入不足更易增加甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)[38]。當(dāng)攝碘量減少時(shí)，體內(nèi)甲狀腺激素水平降低，導(dǎo)致TSH的分泌增加，誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的形成。另外，長(zhǎng)期碘缺乏會(huì)增加對(duì)甲狀腺細(xì)胞的刺激，從而增加了甲狀腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[39]。因此指導(dǎo)患者科學(xué)補(bǔ)碘，注意碘攝入平衡將有利于降低甲狀腺結(jié)節(jié)的患病風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 硒營(yíng)養(yǎng)因素

硒是人體必需的微量元素，參與甲狀腺激素的合成、分泌及代謝等過(guò)程。機(jī)體硒缺乏也可誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)[40]。有調(diào)查[41]發(fā)現(xiàn)，在新疆烏魯木齊地區(qū)高尿碘和低血硒水平可能是甲狀腺癌發(fā)病的相關(guān)因素，碘和硒在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著協(xié)同作用。Rasmussen等[42]對(duì)輕度缺碘的兩座城市居民的研究發(fā)現(xiàn)，血清硒濃度與甲狀腺體積呈顯著負(fù)相關(guān)（P=0.006），低硒狀態(tài)增加了甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)（P=0.007）。可見(jiàn)，高硒水平對(duì)甲狀腺組織有一定的保護(hù)作用，適當(dāng)加強(qiáng)機(jī)體硒營(yíng)養(yǎng)也可降低甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 吸煙、飲酒因素

目前多數(shù)研究認(rèn)為，吸煙與甲狀腺結(jié)節(jié)有關(guān)，而飲酒與甲狀腺結(jié)節(jié)無(wú)關(guān)。Rendina[43]等在輕度乏碘地區(qū)的研究得出，吸煙是單純性甲狀腺腫的危險(xiǎn)因素，與橋本氏甲狀腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)吸煙中戒煙超過(guò)69個(gè)月者與不吸煙者的甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)相仿。吸煙的刺激會(huì)間接地促使甲狀腺激素水平升高，從而導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生，而長(zhǎng)期戒煙則會(huì)降低甲狀腺結(jié)節(jié)的患病風(fēng)險(xiǎn)。朱海峰等[44]發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)患病率在吸煙人群中增加了38%。但該研究地區(qū)青島極可能是高碘地區(qū)，研究中并未進(jìn)行甲狀腺功能檢查，研究還缺乏甲狀腺結(jié)節(jié)的病理檢查及分層評(píng)價(jià)，有待進(jìn)一步深入。Karatopark等[45]調(diào)查結(jié)果卻顯示在碘充足的地區(qū)，吸煙對(duì)單純性甲狀腺腫和甲狀腺功能沒(méi)有影響。還有研究[46]認(rèn)為吸煙、飲酒會(huì)降低乳頭狀甲狀腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。吸煙、飲酒與甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)性仍需進(jìn)步研究。

2.7 輻射暴露因素

輻射暴露也是甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素。涂雷等[47]在分析長(zhǎng)期接觸低劑量電離輻射對(duì)醫(yī)療職業(yè)人群的影響中得出，年均有效累計(jì)劑量和接觸年限均為甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤以年均有效累積量最為顯著（OR=16.913，95%CI=2.212～129.336）。韓晴等[48]研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院放射工作人群中甲狀腺癌發(fā)病率隨電離輻射接觸時(shí)間的增多而增加。分析原因可能是一定劑量的放射線破壞甲狀腺正常組織結(jié)構(gòu)間接導(dǎo)致了TSH分泌異常，也可能是輻射導(dǎo)致的基因突變所致。在烏克蘭核電站核泄漏后，該地區(qū)的兒童甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率顯著增加[49]，該研究雖然支持了以上輻射暴露對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的影響，但在射線類型、時(shí)間等方面存在差異。也有研究[50]得出職業(yè)暴露的護(hù)士其甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率低于正常女性（P＜0.05），考慮與樣本量較小有關(guān)。

2.8 地域因素

在我國(guó)，沿海和內(nèi)陸地區(qū)的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率明顯高于中部地區(qū)[51]。有調(diào)查[4]顯示，我國(guó)成人體檢甲狀腺結(jié)節(jié)平均檢出率為32.4%，其中華中地區(qū)最高約為48.7%，西北地區(qū)最低約為24.0%。可能與不同地區(qū)飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣有關(guān)。

3 其他因素

近幾年甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率增高與檢查手段的靈敏性相關(guān)。隨著醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和人們健康意識(shí)的增強(qiáng)，越來(lái)越多無(wú)癥狀的結(jié)節(jié)在健康體檢中被發(fā)現(xiàn)。有文獻(xiàn)[52]報(bào)道：僅4%～7%的甲狀腺結(jié)節(jié)是被觸診檢測(cè)到的，而20%～76%的結(jié)節(jié)是通過(guò)高分辨B超檢測(cè)出來(lái)的。通過(guò)高分辨B超可發(fā)現(xiàn)小至1 mm的病灶，準(zhǔn)確度為74%～82%[53]。因此，超聲檢查可作為甲狀腺結(jié)節(jié)的最佳檢出手段。CT的使用也有助于甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷。此外，臨床實(shí)驗(yàn)室甲狀腺功能檢查也是目前監(jiān)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)的重要手段之一。有研究[54]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)惡性組甲狀腺球蛋白、TSH水平明顯高于結(jié)節(jié)良性組（均P＜0.05），敏感性分別為69.3%、87.5%，特異性分別為38.2%、41.0%，甲狀腺球蛋白和血清TSH水平的測(cè)定有助于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷，可作為臨床鑒別診斷的輔助指標(biāo)。

4 小 結(jié)

綜合上述，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展與遺傳、性別、年齡、職業(yè)、文化程度、代謝綜合征、身高、體質(zhì)量、碘攝入量、硒營(yíng)養(yǎng)、炎癥、免疫、地域、輻射暴露等因素有關(guān)。甲狀腺結(jié)節(jié)的流行有一定的家族性和地域性。高齡和女性是甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素。代謝綜合征因素肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等增加了甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)。BMI、BSA與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生呈正相關(guān)。碘攝入過(guò)量、不足以及硒缺乏都會(huì)誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)。腦力勞動(dòng)、精神壓力大、缺乏運(yùn)動(dòng)的群體有著高甲狀腺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)。吸煙、飲酒與甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲檢查具有良好的診斷價(jià)值，血清白細(xì)胞介素、甲狀腺功能檢查等有助于結(jié)節(jié)性質(zhì)的鑒別診斷，均值得臨床積極借鑒。其影響因素的研究對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的防治有重大現(xiàn)實(shí)意義。然而甲狀腺結(jié)節(jié)的病因病機(jī)復(fù)雜，至今尚未完全闡明，仍需進(jìn)一步研究與探討。

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