食欲素與癲癇☆

朱飛 徐秦嵐 郭安臣 王群

食欲素（orexins）是由下丘腦分泌的能促進(jìn)食欲的一種神經(jīng)肽。近年來研究發(fā)現(xiàn)，食欲素與睡眠-覺醒周期、能量穩(wěn)態(tài)、飲酒行為、鎮(zhèn)痛、注意力、學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)節(jié)有關(guān)，但它們對(duì)癲癇活動(dòng)的影響尚不清楚。食欲素是否會(huì)引起癲癇活動(dòng)仍存在一定的爭(zhēng)議。本文將對(duì)食欲素與癲癇之間的關(guān)系作一綜述。

1 食欲素簡(jiǎn)介

食欲素（orexins）是一種興奮性神經(jīng)肽激素，包括食欲素A和食欲素B，在1998年由兩個(gè)不同的研究小組[1-2]同時(shí)從大鼠下丘腦中分離出來：因?yàn)槠渲饕植加谙虑鹉X攝食中樞，作用與攝食有關(guān)，所以被命名為食欲素[3]。食欲素有兩個(gè)受體：食欲素受體1(orexin receptor 1，OXl)和食欲素受體2(orexin receptor 2，OX2)。OXl受體選擇性作用于食欲素A；而OX2受體為非選擇性，與食欲素A或B均可以結(jié)合。在生物學(xué)重要性方面，食欲素A比食欲素B更重要。食欲素A較食欲素B穩(wěn)定，其在組織或血液中的含量顯著高于食欲素B：并且，食欲素A較食欲素B有更好的脂溶性，更容易穿透血腦屏障[4-5]。

食欲素陽性神經(jīng)元廣泛分布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如下丘腦、穹窿、海馬等部位。據(jù)報(bào)道，食欲素參與調(diào)節(jié)能量平衡(增加能量消耗)、睡眠／覺醒(增加覺醒)、神經(jīng)內(nèi)分泌、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸等[4-6]。雖然許多研究表明，食欲素具有神經(jīng)興奮效應(yīng)，但很少有研究調(diào)查食欲素-癲癇關(guān)系[7-8]。早期的研究表明，在全面性癲癇發(fā)作后，腦脊液中的食欲素A水平下降[9]。然而另一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究表明，食欲素A降低了荷包牡丹堿誘導(dǎo)的癲癇活性[7]。提示食欲素可能與癲癇發(fā)作活動(dòng)有關(guān)。有關(guān)食欲素與癲癇之間的關(guān)系目前尚不十分清楚，且相關(guān)研究結(jié)果仍存在一定的爭(zhēng)議。

2 食欲素具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性作用

近年來多項(xiàng)研究報(bào)道證實(shí)，食欲素具有神經(jīng)興奮作用，而食欲素受體（OX1）拮抗劑能抑制神經(jīng)元興奮性。有學(xué)者利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)食欲素A能夠興奮大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)腦片的2/3層錐體細(xì)胞，導(dǎo)致去極化活動(dòng)[9]。此外，食欲素A不僅可以促使腦干腹后內(nèi)側(cè)中央灰質(zhì)的神經(jīng)元（NI）去極化，也可以增強(qiáng)了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的L型Ba(IBa,L)電流，該過程可以被OX1受體拮抗劑SB334867抑制[10-11]。因此，食欲素具有神經(jīng)興奮效應(yīng)，并可能引起驚厥活動(dòng)。

3 食欲素和癲癇的相關(guān)性研究

研究發(fā)現(xiàn)癲癇和食欲素系統(tǒng)有一定相關(guān)性。通過酶聯(lián)免疫測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)腦食欲素A水平，結(jié)果顯示，不同類型癲癇發(fā)作后腦總體食欲素A水平增加[12]。KACI■SKI等[13]檢測(cè)癲癇患兒睡眠前后及癲癇發(fā)作前后血漿中食欲素A含量，發(fā)現(xiàn)癲癇患兒在癲癇發(fā)作間期深睡眠中食欲素A含量顯著降低，而癲癇發(fā)作時(shí)食欲素A含量增加。全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作后癲癇患者腦脊液中食欲素含量明顯減少[14]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)給動(dòng)物注射食欲素后其腦電活動(dòng)增加。給大鼠皮層注射食欲素后發(fā)現(xiàn)大鼠腦電放電增加[15-16]。

同樣的，也有多項(xiàng)研究從另一個(gè)方面證實(shí)，給動(dòng)物注射食欲素受體拮抗劑能使得動(dòng)物生物學(xué)行為及腦電活動(dòng)減少。KORDI等[17]給大鼠側(cè)腦室注射食欲素受體拮抗劑SB-334867后，發(fā)現(xiàn)SB-334867可以減少PTZ誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作，潛伏期延長并且減少了不同發(fā)作階段的持續(xù)時(shí)間，并且逆轉(zhuǎn)了PTZ誘導(dǎo)的焦慮樣行為。給戊四氮（PTZ）大鼠癲癇模型海馬注射食欲素受體拮抗劑后可減少癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間，增加谷氨酸和GABA含量，其機(jī)制可能與部分改變海馬谷氨酸和GABA含量來降低驚厥強(qiáng)度有關(guān)[18]。NASIBE等[19]在點(diǎn)燃PTZ大鼠癲癇模型的下丘腦外側(cè)區(qū)（LHA）局部注射利多卡因使其失活，或者腦脊液給予食欲素受體A拮抗劑SB334867，觀察癲癇大鼠的驚厥行為改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室注射食欲素A受體拮抗劑SB334867可以減少癲癇發(fā)作。并且側(cè)腦室注射食欲素A增加了海馬谷氨酸含量，而SB334867可以減少海馬谷氨酸含量。SOCALA等[13]應(yīng)用三種癲癇模型探討OX1受體拮抗劑SB334867和OX2受體拮抗劑EMPA對(duì)于癲癇發(fā)作的影響，結(jié)果顯示，SB334867拮抗劑顯著提高了PTZ誘導(dǎo)的陣攣發(fā)作的閾值，同時(shí)也顯著提高了MEST癲癇小鼠的后肢強(qiáng)直發(fā)作以及6Hz刺激導(dǎo)致的精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的閾值。然而腹腔注射EMPA對(duì)于PTZ癲癇模型的發(fā)作閾值無影響。OX1受體拮抗劑有望成為治療癲癇發(fā)作的新方法。上述研究表明癲癇和食欲素存在一定相關(guān)性，食欲素系統(tǒng)可能參與的癲癇的病理生理過程[16]。此外，給予食欲素受體拮抗劑可抑制癲癇發(fā)作，說明食欲素受體拮抗劑有可能是抑制癲癇發(fā)作的一種新的治療手段。

然而，也有研究表明，食欲素A受體拮抗劑阿莫倫特對(duì)大鼠癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度并無影響[20]。DOREULEE等[7]研究發(fā)現(xiàn)，食欲素A可減弱癲癇樣放電的持續(xù)時(shí)間和波幅，抑制荷包牡丹堿引發(fā)的CA1區(qū)自發(fā)的癲癇樣電活動(dòng)。同樣食欲素A對(duì)CA3區(qū)的放電頻率起到抑制作用。有研究表明，食欲素A抑制癲癇樣電活動(dòng)可能與減少谷氨酸和GABA的含量有關(guān)[21]。但目前有關(guān)食欲素A抑制癲癇樣電活動(dòng)的機(jī)制研究極少。它們之間的關(guān)系尚有待于更多的研究進(jìn)一步闡明。

4 小結(jié)與展望

食欲素對(duì)皮層、海馬、下丘腦等區(qū)域具有神經(jīng)元興奮作用。食欲素不僅可促使腦電活動(dòng)放電增加，誘發(fā)癲癇樣行為，而且食欲素受體拮抗劑能減少癲癇發(fā)作，說明食欲素參與了癲癇的發(fā)作。但也有少數(shù)研究認(rèn)為食欲素可抑制癲癇樣電活動(dòng)。食欲素參與癲癇發(fā)作的機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：①食欲素可能增加或減少谷氨酸和GABA的釋放，破壞了谷氨酸和GABA之間的平衡；②食欲素對(duì)神經(jīng)元去極化的直接作用。食欲素可引起神經(jīng)元去極化，并增加神經(jīng)元的發(fā)放頻率[22-23]。食欲素可能通過增加神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)元形成直接的興奮效應(yīng)，鈉離子內(nèi)流[24]，激活鈉-鈣離子交換泵[23]，增加鈣離子的流入[25]或減少鉀的外排[26]。食欲素可能對(duì)神經(jīng)元形成直接的興奮作用。目前已知細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加對(duì)于神經(jīng)元興奮性和癲癇活動(dòng)具有重要的作用[27]。由于這個(gè)原因，這種機(jī)制也介導(dǎo)了食欲素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。因此，食欲素的這些作用機(jī)制進(jìn)一步支持其誘導(dǎo)癲癇活動(dòng)，并可能導(dǎo)致腦電圖上放電的增加。基于此，有關(guān)食欲素系統(tǒng)的研究可能將有助于開發(fā)新的抗癲癇藥物。