特立氟胺治療多發(fā)性硬化的臨床研究進(jìn)展

檀國軍 郭力

近20年來，疾病修正療法（disease-modifying therapy,DMT）逐漸成為多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）治療的長期綜合管理策略，旨在減少MS復(fù)發(fā)頻率、減輕惡化的程度、延緩疾病自然進(jìn)程并緩解患者臨床癥狀、改善患者預(yù)后[1]。早期MS常用的DMT手段以注射給藥為主，如干擾素 β（interferon-β,IFN-β）、醋酸格拉默等，但注射給藥途徑的不便性在很大程度上限制了MS患者的應(yīng)用人群，大大降低了長期用藥的依從性，約20%～46%的患者可能因此中斷治療[2]?？诜庖哒{(diào)節(jié)劑如特立氟胺（teriflunomide）的研發(fā)大大提高了患者的治療自我滿意度與依從性。2012年，特立氟胺成為首個在復(fù)發(fā)-緩解型MS患者中獲批上市的口服DMT類免疫調(diào)節(jié)劑，并逐漸成為MS的一線治療選擇。本文回顧了特立氟胺在MS人群中的作用機制、研究歷程與最新臨床數(shù)據(jù)，旨在為臨床醫(yī)生提供循證依據(jù)。

特立氟胺是一種可逆性的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，能可逆性抑制二氫乳清酸脫氫酶（一種嘧啶從頭合成的關(guān)鍵線粒體酶）的活性，阻止新生嘧啶合成，進(jìn)而抑制活化T、B細(xì)胞的增殖，使CD4+/CD8+T細(xì)胞比值增高、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增加。靜息淋巴細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)增殖可通過嘧啶補救合成途徑來實現(xiàn)，因此，特立氟胺不干擾靜息態(tài)淋巴細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)增殖[3-4]。

特立氟胺的口服生物利用度近100%，口服攝入后的1～4 h內(nèi)到達(dá)血漿峰值。半衰期約為18～19 d，約3個月時可達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。主要經(jīng)膽汁排泄，血液透析或腹膜透析無法清除。

1 有效性

1.1 隨機對照研究

2001年4月開展的一項Ⅱ期概念驗證研究（NCT 01487096）首次證實了特立氟胺的有效性和安全性，特立氟胺7 mg與14 mg治療患者36周發(fā)現(xiàn)孤立活動病灶數(shù)量分別下降了61.1%和61.3%，臨床轉(zhuǎn)歸及磁共振成像預(yù)后也有所改善[5]。另幾項Ⅱ期研究則證實，與單用IFN-β[6]或醋酸格拉默[7]相比，特立氟胺聯(lián)合治療可帶來更多獲益。此外，NCT01487096的擴展研究驗證了特立氟胺的長期安全性，并推動了多項Ⅲ期研究的開展[8]。

多項Ⅲ期臨床研究均顯示[9-13]，特立氟胺較安慰劑可顯著降低MS患者的年復(fù)發(fā)率 （annualized relapse rate，ARR，風(fēng)險降低 22.3%～36.3%，P≤0.01）、增加無復(fù)發(fā)患者的比例（P≤0.01）、延緩新發(fā)或復(fù)發(fā)性釓增強T1病灶出現(xiàn)的時間（P≤0.002）、延緩總病灶體積的增大（增長速度降低67.4%，P=0.0003）、減少聯(lián)合孤立病灶出現(xiàn)的風(fēng)險（降低69%，與其他所有組別比較P＜0.001）、降低患者出現(xiàn)持續(xù)殘疾惡化的風(fēng)險（降低 29.8%～31.5%，P≤0.03）、降低患者復(fù)發(fā)事件的風(fēng)險（P＜0.01）、改善患者殘疾狀況評分（P＜0.05）。TESMO亞組分析還顯示，所有組別的MS患者（不同年齡、性別、疾病狀態(tài)、MS亞型、MRI特征、總病灶體積、既往DMT治療史）均可從特立氟胺治療中獲益（組間P＞0.05）[14]。TENERE研究則顯示特立氟胺 14 mg治療與IFN-β治療的有效性類似，兩組的校正ARR無差異（0.26 vs.0.22）。此外，特立氟胺治療組的治療滿意度評分較IFN-β治療有明顯改善[15]。

薈萃分析顯示[16]，無論是特立氟胺7 mg[危險度（risk ratio，RR）=0.72]或 14 mg 治療（RR=0.67），均較安慰劑顯著降低MS的ARR。14 mg特立氟胺還可顯著延緩患者的殘疾進(jìn)展（與安慰劑相比RR=0.69；進(jìn)展定義為EDSS評分較基線時增加≥1分，或基線時評分≥5.5分的患者增加≥0.5分，且持續(xù)≥12周）。

RADUE等分析了TEMSO研究中的969次MRI隨訪圖像（基線患者N=801），在評估特立氟胺對復(fù)發(fā)型MS患者腦體積萎縮程度的影響后發(fā)現(xiàn)[17]，自基線開始的1年和2年時，特立氟胺使患者的腦體積萎縮風(fēng)險分別降低了36.9%（P=0.0001）和 30.6%（P=0.0001）。 這一結(jié)果與特立氟胺延緩殘疾惡化的臨床效應(yīng)一致，亦提示特立氟胺具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。

目前還有兩項研究正在評估特立氟胺在不同亞組MS患者中的最佳獲益。TERIKIDS（NCT02201108）是一項評估特立氟胺在兒童RRMS患者中有效性和安全性的III期試驗；一項Ⅳ期研究（NCT01970410）則旨在評估特立氟胺治療那他珠單抗治療中止后、伴有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病發(fā)生風(fēng)險患者的有效性和安全性。

1.2 長期擴展研究 Ⅲ期研究TEMSO隨訪9年的擴展研究（n=742）顯示[18]，中位治療時長超過 190（最長 325）周/患者時，63%的患者仍在接受治療。特立氟胺組患者的ARR較安慰劑組顯著降低，所有治療組絕大多數(shù)評估時間點的ARR均＜0.3，且隨著治療時間的推移，ARR仍在持續(xù)下降。≥55%的患者研究期間疾病無復(fù)發(fā)。特立氟胺14mg治療組患者發(fā)生殘疾進(jìn)展的風(fēng)險顯著低于安慰劑組[P=0.03；特立氟胺組擴展殘疾狀態(tài)量表 （expanded disability status scales，EDSS）評分≤2.5分]。從安慰劑轉(zhuǎn)換為特立氟胺治療后，患者T1-Gd病灶平均數(shù)量減少，且此后一直維持較低水平（≥80%的患者研究期間無T1-Gd病灶出現(xiàn)），提示特立氟胺長期治療的良好有效性[18]。TOWER最長隨訪6年的擴展研究 （n=751）結(jié)論與之類似，患者的ARR和EDSS評分在特立氟胺長期治療期間均可維持較低水平[19]。

總之，特立氟胺長期治療期間，患者疾病活動度下降，且在治療期間維持在較低水平，患者發(fā)生殘疾進(jìn)展的風(fēng)險也顯著降低。在影像學(xué)方面，長期治療可使MRI顯示的病灶總體積縮小，T1-Gd病灶和孤立活動性病灶數(shù)量減少[20]。

1.3 早期治療研究 10%～85%的臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome,CIS）患者會最終發(fā)展為臨床確診的MS（clinically definite MS,CDMS）[21]。 MRI正常和異常的 CIS患者轉(zhuǎn)化為CDMS的風(fēng)險分別為20%和80%[22]。多項對照臨床研究顯示，DMTs藥物可降低高風(fēng)險CIS患者的CDMS轉(zhuǎn)換率并減少新發(fā)MRI病灶[13,23]，且早期應(yīng)用DMTs藥物在CDMS轉(zhuǎn)換率和減少發(fā)作次數(shù)方面可長期獲益，最長隨訪11年時，患者的殘疾進(jìn)展和疾病進(jìn)展率仍處于較低水平[24-26]。

TOPIC研究證實了特立氟胺在CIS人群中的顯著臨床獲益[13]。與安慰劑相比，特立氟胺7 mg與14 mg治療均顯著降低CIS患者因復(fù)發(fā)而進(jìn)展為CDMS的風(fēng)險（分別降低37.3%和 42.6%，P≤0.027），降低MRI表現(xiàn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險（即MRI可見新發(fā)病灶風(fēng)險，分別降低31.4%和 34.9%，P≤0.002），降低患者 ARR（分別降低 33.1%和 31.9%），并減少T1-Gd增強病灶數(shù)量 （分別減少 21.4%和 58.5%，P=0.0008）[18]。 TOPIC 擴展研究（最長隨訪 7 年，n=423）則顯示，≥78%的CIS患者至隨訪結(jié)束時都未發(fā)生12周殘疾進(jìn)展事件，≥63%的患者未經(jīng)歷因復(fù)發(fā)而進(jìn)展為CDMS的臨床事件。與最初接受安慰劑治療、進(jìn)展時再開始特立氟胺14 mg治療的患者相比，最初即接受特立氟胺14 mg治療的患者轉(zhuǎn)化為 CDMS的風(fēng)險顯著較低 （HR：0.529，P=0.0149）[27]。

1.4 真實世界研究 一項真實世界、觀察性隊列研究回顧性分析了102例復(fù)發(fā)-緩解型MS患者 （隨訪最長28個月）及其1521份血液樣本的數(shù)據(jù)[28]，結(jié)果顯示，11%的特立氟胺治療患者隨訪期間EDSS評分有所改善，67.5%的患者EDSS評分維持穩(wěn)定。共10例患者（9.8%）發(fā)生復(fù)發(fā)，其中3例在治療開始后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。約16.5%（n=17）的患者中止特立氟胺治療，其中53%因不良事件、29%因復(fù)發(fā)中止。真實世界的有效性和安全性數(shù)據(jù)支持了特立氟胺隨機對照研究的結(jié)果。

另一項主要探討患者報告轉(zhuǎn)歸包括治療滿意度的真實世界Ⅳ期研究（Teri-PRO，n=1000）則顯示[29]，采用藥物治療滿意度調(diào)查問卷（treatment satisfaction questionnaire for medication，TSQM V1.4，包括有效性、副反應(yīng)、便利性和全球滿意度）進(jìn)行評估時，復(fù)發(fā)型MS患者接受特立氟胺治療48周后的平均TSQM全球滿意度評分處于較高水平（68.2分），其他治療滿意度如有效性等評分亦較高（66.3～90.4分）。從其他藥物轉(zhuǎn)換至特立氟胺治療的患者，治療48周后的所有四方面TSQM評分項目均有顯著改善 （P＜0.0001）。其次，患者治療依從性高，98.2%的患者報告治療依從度≥80%。不良事件特征譜也與既往隨機對照研究一致。因此，真實臨床應(yīng)用中的患者對特立氟胺治療保持較高的滿意度，而從其他藥物轉(zhuǎn)換至特立氟胺治療的患者中治療滿意度也顯著提高；而高滿意度可能會進(jìn)一步提高患者依從性，并進(jìn)一步改善長期轉(zhuǎn)歸。

1.5 中國人群研究 32個中心共148例 （12.7%）中國RRMS患者參與了TOWER研究[30]，患者隨機接受特立氟胺7 mg、14 mg或安慰劑治療≥48周，主要和次要研究終點分別為ARR和12周殘疾進(jìn)展風(fēng)險。除了中國患者首次MS癥狀發(fā)作至入組的時間較短 （平均5.02年vs.全球平均8.0年）、以及2年內(nèi)曾接受其他DMT治療的患者比例較小（2.0%vs.32.8%）之外，納入中國患者的其他人口學(xué)特征和基線特征與全球總體TOWER人群一致。結(jié)果顯示，在中國人群中，特立氟胺14 mg較安慰劑大幅降低患者的 ARR（下降71.2%，P=0.0012）和 12周殘疾進(jìn)展風(fēng)險（68.1%，P=0.1194）。不良事件的發(fā)生率與全球總體人群類似，其中2例死亡事件（安慰劑組呼吸道感染致死1例；特立氟胺14 mg組自殺1例）均考慮與治療無關(guān)。因此，特立氟胺在中國人群中的有效性和安全性轉(zhuǎn)歸均與全球總體人群一致[30]。

2 安全性

特立氟胺主要II期、III期臨床研究如NCT01487096[8]、TESMO[18]、TOWER[19]和 TOPIC[20]研究的長期安全性數(shù)據(jù)（累積特立氟胺暴露時長超過6800患者/年）顯示，在最長達(dá)13年的長期治療過程中，特立氟胺治療無新型或預(yù)期外的不良事件發(fā)生，提示其安全特性在長期內(nèi)無改變。所有研究中因不良事件導(dǎo)致治療中止的發(fā)生率均＜15%。多數(shù)研究均可觀察到中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，但平均數(shù)量仍在正常范圍且治療期間維持穩(wěn)定 （平均減少≤15%）。隨訪長達(dá)9年時，僅＜6%的患者上報中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少癥，且并未導(dǎo)致嚴(yán)重或機會致病性感染風(fēng)險增加。無血液細(xì)胞惡性腫瘤事件。因此，特立氟胺長期治療并不影響機體的免疫保護(hù)功能，這可能與其免疫調(diào)節(jié)劑而非免疫抑制劑的作用機制有關(guān)[20]。

表1 特立氟胺安全性meta分析結(jié)果

薈萃分析（n=3044）顯示，特立氟胺14 mg或7 mg組患者與安慰劑組患者常見不良反應(yīng)事件的發(fā)生率分別為≥10%和≥5%，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase,ALT）水平上升、頭痛、腹瀉、頭發(fā)稀疏和惡心等。絕大多數(shù)不良事件都是輕至中度的，具有自限性且較少導(dǎo)致治療中止。ALT水平上升是最常導(dǎo)致治療中止的不良事件，治療方案規(guī)定一旦確認(rèn)ALT水平上升至3倍正常上限就應(yīng)立即停止治療；其次最常導(dǎo)致治療中止的事件分別為頭發(fā)稀疏和懷孕[31]。特立氟胺與安慰劑治療的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無明顯差異，總體而言，特立氟胺的安全性與耐受性特征與安慰劑類似[16]（表1）。此外，還有兩項研究顯示特立氟胺不損害疫苗（如流感疫苗[32]和狂犬病疫苗[33]）的有效免疫反應(yīng)和血清保護(hù)率。

因此，兩種劑量的特立氟胺長期安全性特征均穩(wěn)定、一致且可管理[31]。中國患者人群應(yīng)用特立氟胺的不良事件特征譜及發(fā)生率與全球總體人群一致[30]。美國食品和藥品監(jiān)督管理局關(guān)于特立氟胺安全性監(jiān)測的指南建議，服用特立氟胺前應(yīng)檢測血常規(guī)、肝功能、血壓，并進(jìn)行結(jié)核篩查；治療開始后的前6個月每個月監(jiān)測肝功能，之后每6個月監(jiān)測一次；出現(xiàn)肝毒性癥狀時及時監(jiān)測血常規(guī)，并周期性監(jiān)測血壓[34]。

3 總結(jié)

多項特立氟胺單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)型、復(fù)發(fā)緩解型MS的II/III期臨床試驗，均證實特立氟胺在MS人群中具有良好的有效性和安全性。真實世界的長期治療過程中，特立氟胺也可持續(xù)、穩(wěn)定有效，安全性易于管理，長期治療期間無新型的、預(yù)期外的安全性事件發(fā)生?；颊邎蟾娴霓D(zhuǎn)歸調(diào)查還顯示，特立氟胺長期治療的患者依從性好、治療滿意度高。此外，早期控制疾病活動性對減少臨床和亞臨床發(fā)作、延緩疾病進(jìn)展、預(yù)防患者殘疾加重和維持生活質(zhì)量具有關(guān)鍵作用?；贑IS患者的臨床數(shù)據(jù)，早期識別和DMT治療可能使MS患者獲得改善短期或長期臨床結(jié)局的最佳機會。

特立氟胺具有便捷的服用方式、一致且顯著的有效性和良好的耐受性。中國人群的療效及安全性與全球總體人群表現(xiàn)一致，也為特立氟胺在中國患者中的應(yīng)用提供了循證依據(jù)。