臨床藥師對(duì)小細(xì)胞肺癌合并下肢深靜脈血栓患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

艾力江·阿木提，曾巧英，依再提古麗·司馬義，馬 紅

(哈密市第二人民醫(yī)院/哈密市腫瘤醫(yī)院藥劑科，新疆 哈密 839001)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是惡性腫瘤最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，腫瘤患者中發(fā)生VTE患者的比例為4%～20%，腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的4～7倍。文獻(xiàn)報(bào)道，惡性腫瘤合并VTE患者的1年生存率僅為不伴VTE患者的1/3，VTE是惡性腫瘤患者的第二大死因[1-2]。本文回顧了臨床藥師對(duì)1例小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)合并下肢深靜脈血栓患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐，探討臨床藥師在促進(jìn)腫瘤用藥安全、有效和經(jīng)濟(jì)方面的重要作用，為臨床藥師對(duì)腫瘤患者開展藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)提供參考。

1 病例資料

某62歲男性患者，漢族，身高170 cm，體質(zhì)量62 kg，體表面積1.71 m2?；颊哂?017年2月在哈密市第二人民醫(yī)院/哈密市腫瘤醫(yī)院(以下簡稱“我院”)確診為右上肺SCLC廣泛進(jìn)展期，經(jīng)我院腫瘤多學(xué)科會(huì)診，專家組一致認(rèn)為患者無手術(shù)機(jī)會(huì)，建議給予依托泊苷聯(lián)合順鉑的全身化療，根據(jù)化療效果及惡性腫瘤進(jìn)展情況調(diào)整化療方案。患者于我院完成第3個(gè)周期的化療，出院后1周，左下肢腫脹明顯，活動(dòng)時(shí)脹痛不適，休息時(shí)緩解，隨即收入院。入院體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)120/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；左下肢中-重度水腫，局部皮溫略高。血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.20×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.3×109/L；凝血功能指標(biāo)基本正常；下肢靜脈超聲檢查結(jié)果提示，左下肢股靜脈血栓形成。入院診斷：(1)左下肢深靜脈血栓形成；(2)右上肺SCLC廣泛進(jìn)展期；(3)白細(xì)胞減少癥；(4)體力活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分1分。既往病史：高血壓?、蚣?jí)；冠心病；糖尿病?；颊咂剿亟】禒顩r一般，自發(fā)病以來，精神、飲食及睡眠較差，體質(zhì)量無明顯變化。20年前行胃穿孔修補(bǔ)術(shù)；抽煙30年，戒煙3個(gè)月，無飲酒史，否認(rèn)食物或藥物過敏史。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院后，醫(yī)師根據(jù)患者病情擬給予抗凝、升白細(xì)胞、全身化療和腫瘤輔助治療等治療?？鼓委熐?，臨床醫(yī)師邀請臨床藥師會(huì)診，參與制訂抗凝治療方案。會(huì)診要點(diǎn)：口服抗凝還是靜脈抗凝；首選何種抗凝血藥。臨床藥師查閱相關(guān)最新指南及共識(shí)，在評(píng)估常用抗凝血藥的獲益和風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，排除患者抗凝治療的相關(guān)禁忌證，建議使用依諾肝素鈉注射液(規(guī)格：0.6 ml ∶6 000 AxaIU/kg)，1次0.6 ml，皮下注射，每12 h給藥1次，注意嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能。醫(yī)師采納了臨床藥師的會(huì)診建議。

急性期抗凝治療與長期抗凝治療的過度：住院期間，臨床藥師開展多次藥學(xué)查房，回訪患者抗凝治療效果，協(xié)助評(píng)估抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)。入院第6日，患者臨床癥狀較前明顯改善，凝血功能正常，綜合國內(nèi)外腫瘤相關(guān)VTE防治指南與共識(shí)，臨床藥師建議由急性期治療轉(zhuǎn)為長期抗凝治療，具體抗凝方案依據(jù)相關(guān)指南制訂，醫(yī)師采納了建議。

本次住院期間，患者如期接受第4個(gè)周期的依托泊苷聯(lián)合順鉑方案全身化療。臨床藥師對(duì)化療醫(yī)囑的合理性、藥物配置的規(guī)范性進(jìn)行了嚴(yán)格審核和把關(guān)，發(fā)現(xiàn)配藥濃度不適宜、水化方案不規(guī)范等問題，及時(shí)與醫(yī)師溝通整改，醫(yī)師采納了建議。

化療后第3日，臨床藥師開展藥學(xué)查房，關(guān)注患者化療后是否發(fā)生骨髓抑制?；颊弋?dāng)日復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果基本正常，化療后未出現(xiàn)骨髓抑制。查房中，患者訴昨日忘記服用華法林鈉片，咨詢今日能否加倍補(bǔ)服。臨床藥師考慮加倍服用會(huì)使日劑量超量，增加出血風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，藥品說明書也規(guī)定不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在1日內(nèi)將劑量加倍。故建議患者不要補(bǔ)服昨日用藥，繼續(xù)以1次2.5 mg，1日1次，口服華法林鈉片。

患者出院當(dāng)日，臨床藥師應(yīng)邀會(huì)診，協(xié)助制訂出院后的抗凝方案，并對(duì)患者進(jìn)行用藥宣教?；颊咭话銧顩r良好，血常規(guī)正常，凝血功能指標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)為2.10，達(dá)到靜脈與口服治療過渡的標(biāo)準(zhǔn)(INR>2.0)。經(jīng)與醫(yī)師討論，結(jié)合相關(guān)指南，決定停用依諾肝素鈉注射液，繼續(xù)口服華法林鈉片長期抗凝治療。臨床藥師為患者進(jìn)行合理用藥宣教，建議患者出院后定期在門診復(fù)查血常規(guī)和凝血功能，前半個(gè)月每周復(fù)查1次，由門診醫(yī)師根據(jù)檢查結(jié)果個(gè)體化地調(diào)整用藥劑量，在保證抗凝治療獲益的同時(shí)減少出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。

3 討論

3.1 抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1.1 腫瘤合并VTE的預(yù)防：VTE是腫瘤患者常見的并發(fā)癥和死亡原因，對(duì)腫瘤患者進(jìn)行個(gè)體化的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，預(yù)防性使用抗凝血藥，可有效降低VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。美國腫瘤臨床協(xié)會(huì)建議對(duì)住院腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于VTE高危患者或者活動(dòng)量較少的惡性腫瘤患者，均應(yīng)給予預(yù)防性抗凝治療[6]。對(duì)于如何評(píng)估腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)，各國指南推薦的風(fēng)險(xiǎn)因素和評(píng)價(jià)指標(biāo)不盡相同，常用的有美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)《內(nèi)科患者VTE預(yù)防指南》和《內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家建議》及《我國腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防治療共識(shí)》等。本案例中，采用《我國腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防治療共識(shí)》[4]推薦的Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型對(duì)該患者化療相關(guān)的VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行回顧性評(píng)估。Khorana模型的評(píng)分范圍為0～7分，分?jǐn)?shù)越高表明VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高；同時(shí)，對(duì)于Khorana評(píng)分>3分或胰腺癌、肺癌及胃癌患者，應(yīng)積極向患者介紹預(yù)防性抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。該患者Khorana評(píng)分為4分，按照指南推薦，化療前應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，給予低分子量肝素(達(dá)肝素200 IU/kg，皮下注射，1日1次，或依諾肝素1 mg/kg，皮下注射，每12 h給藥1次)。但遺憾的是，該患者化療前未進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，未能采取預(yù)防性抗凝治療，增加了患者化療后發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，腫瘤患者特別是進(jìn)展期腫瘤患者，入院后均應(yīng)完成VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于高?；颊卟扇☆A(yù)防性抗凝治療，對(duì)于低危患者做好腫瘤相關(guān)VE知識(shí)的科普及日常生活干預(yù)，以有效降低VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 急性期抗凝治療的藥物選擇：VTE按發(fā)病時(shí)限可分為急性期(發(fā)病14 d內(nèi))、亞急性期(發(fā)病15～30 d內(nèi))和慢性期(發(fā)病>30 d)等3類。在急性期和亞急性期，因血栓不穩(wěn)定，容易蔓延和脫落形成肺栓塞。慢性期以預(yù)防VTE復(fù)發(fā)及治療血栓后綜合征為主。本案例中，該患者入院時(shí)，屬于發(fā)病14 d內(nèi)，此期間為下肢深靜脈血栓的急性期。依據(jù)美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)《靜脈血栓栓塞癥抗栓治療指南(2016版)》[7]和中國腫瘤臨床學(xué)會(huì)《中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療專家指南(2015版)》[8]，對(duì)于下肢深靜脈血栓合并活動(dòng)期的惡性腫瘤患者，急性期抗凝治療首選低分子肝素，并推薦長期抗凝治療(未設(shè)定停藥時(shí)間)，長期維持治療時(shí)低分子肝素優(yōu)于華法林、利伐沙班和達(dá)比加群，療程5～7 d(Ⅰ類證據(jù))。根據(jù)指南推薦，臨床藥師對(duì)該患者急性期抗凝治療方案的建議為，使用依諾肝素鈉注射液抗凝治療，1次0.6 ml，皮下注射，每12 h給藥1次。不推薦用普通肝素替代低分子肝素。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，與普通肝素相比，療程為3個(gè)月的低分子肝素治療在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下可顯著降低腫瘤患者的病死率[9]；另一項(xiàng)研究結(jié)果也提示，與普通肝素相比，低分子肝素鈣的抗凝作用穩(wěn)定并具有可預(yù)測性，安全性更好，出血不良反應(yīng)較少見[10]。

3.1.3 慢性期抗凝方案的制訂：指南推薦，對(duì)于惡性腫瘤患者，長期抗凝治療可以有效降低血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及血栓復(fù)發(fā)的概率，抗凝療程>3個(gè)月可顯著降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，長期抗凝治療首選低分子肝素，其次是維生素K拮抗劑(如華法林)、達(dá)比加群酯和利伐沙班，INR為2.0～3.0時(shí)抗凝獲益最大化且出血風(fēng)險(xiǎn)最小[11-12]。臨床藥師從用藥便利性、依從性考慮，推薦了更為經(jīng)濟(jì)的華法林鈉片。皮下注射抗凝與口服抗凝的序貫方法。藥師查閱相關(guān)指南，華法林與低分子肝素序貫治療時(shí)，有5～7 d的過渡期，期間2種藥物聯(lián)合應(yīng)用，INR≥2時(shí)單獨(dú)口服華法林維持治療[6]。

3.2 腫瘤化療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 審核化療方案與指南的一致性：我院所有化療藥均在藥劑科細(xì)胞毒藥物配制中心統(tǒng)一調(diào)配，化療醫(yī)囑需經(jīng)臨床藥師審核通過后方可執(zhí)行，可有效保證化療的安全性和有效性。該患者化療方案為依托泊苷注射液聯(lián)合順鉑同步化療3 d，每28 d為1個(gè)周期。臨床藥師認(rèn)真審核該化療方案的藥物選擇、用法與用量及用藥時(shí)間，認(rèn)定化療方案與最新指南即美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)《小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》(2017.V2)推薦SCLC廣泛進(jìn)展期一線化療方案一致，同意護(hù)士執(zhí)行該化療醫(yī)囑。

3.2.2 審核化療藥配制的溶劑和濃度：多數(shù)化療藥的水溶性和穩(wěn)定性較差，溶劑的選擇及配藥濃度是否合適直接影響到藥物治療的安全性和效果。本案例中，醫(yī)師采用0.9%氯化鈉注射液250 ml溶解依托泊苷175 mg，配藥濃度為0.7 mg/ml，為藥品說明書限定的配藥濃度0.25 mg/ml的2.8倍。配藥濃度超說明書，一方面，可能影響藥物的溶解度；另一方面，單位時(shí)間進(jìn)入體內(nèi)的藥物劑量增加，藥品不良反應(yīng)發(fā)生概率增加，存在用藥風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師立即就此問題與醫(yī)師溝通，告知可能產(chǎn)生的影響與風(fēng)險(xiǎn)，并提出了醫(yī)囑整改建議。因依托泊苷175 mg至少需要溶劑700 ml，藥師建議將依托泊苷175 mg分2次配制，分別以100和75 mg溶于0.9%氯化鈉注射液500 ml后連續(xù)滴注，醫(yī)師采納了建議。

3.2.3 水化治療的規(guī)范性：順鉑的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘詾槟I毒性，因此，用藥過程中需水化治療，以加速藥物在體內(nèi)的代謝，減輕其腎毒性。依據(jù)順鉑的藥品說明書，水化方案為使用順鉑前12 h靜脈滴注等滲葡萄糖注射液2 000 ml，順鉑使用當(dāng)日靜脈滴注等滲氯化鈉注射液或葡萄糖注射液3 000～3 500 ml，并聯(lián)合應(yīng)用氯化鉀、甘露醇及呋塞米，保證患者日尿量2 000～3 000 ml。本案例中，在順鉑化療前12 h給予患者等滲氯化鈉注射液1 000 ml，化療第1日給予等滲氯化鈉注射液3 500 ml，化療第2—3日給予等滲氯化鈉注射液1 300 ml，化療后水化的液體量未達(dá)標(biāo)，增加了化療藥致腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)師使用了復(fù)合磷酸氫鉀注射液，用藥理由是預(yù)防呋塞米水化治療導(dǎo)致的低鉀血癥，為適應(yīng)證不適應(yīng)。復(fù)合磷酸氫鉀注射液的含鉀量遠(yuǎn)低于10%氯化鉀注射液，藥品說明書規(guī)定該藥為磷的補(bǔ)充劑，可用于低磷血癥，其用于該患者的補(bǔ)鉀治療為不合理用藥。臨床藥師將上述用藥問題及時(shí)與醫(yī)師進(jìn)行了溝通，建議嚴(yán)格按藥品說明書執(zhí)行水化方案，停用復(fù)合磷酸氫鉀注射液，醫(yī)師同意整改。

3.3 化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

CINV是腫瘤患者化療過程中最常見的不良反應(yīng)。按照抗腫瘤藥致嘔吐的發(fā)生率，將抗腫瘤藥的催吐強(qiáng)度分為高度(>90%)、中度(30%～90%)、低度(10%～<30%)和輕微(<10%)。根據(jù)CINV的發(fā)生時(shí)間，可分為急性CINV和遲發(fā)性CINV。化療藥催吐強(qiáng)度不同，CINV發(fā)生的時(shí)間不同，預(yù)防性用藥方案亦不同。預(yù)防CINV不規(guī)范問題討論：根據(jù)《中國腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南》(2014年版)[13]及NCCN《腫瘤治療相關(guān)嘔吐臨床實(shí)踐指南》(2017.v1)，對(duì)于CINV的處理主要以預(yù)防為主，推薦用藥有5-羥色胺受體拮抗劑(如昂丹司瓊、托烷司瓊等)、神經(jīng)肌肽受體拮抗劑(如阿瑞匹坦)及糖皮質(zhì)激素等。本案例中，順鉑為高度催吐抗腫瘤藥，醫(yī)師僅使用了昂丹司瓊注射液和西咪替丁注射液，未聯(lián)合應(yīng)用地塞米松片，抗CINV治療強(qiáng)度不足，且昂丹司瓊連續(xù)靜脈給藥3 d欠合理。依據(jù)上述指南，該患者規(guī)范的預(yù)防性用藥方案應(yīng)為：在化療前15 min、化療開始后4 h和8 h靜脈注射昂丹司瓊注射液8 mg，化療結(jié)束后立即改為口服，1次8 m g，1日2次，連用5 d；地塞米松片1次8 mg，口服，1日2次；該患者無消化道潰瘍或出血史，不需聯(lián)合應(yīng)用西咪替丁注射液。針對(duì)CINV預(yù)防性用藥中的不合理情況，臨床藥師及時(shí)在我院醫(yī)師信息系統(tǒng)中發(fā)布預(yù)警，促進(jìn)全院醫(yī)師規(guī)范預(yù)防CINV，有助于減少遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生。

3.4 小結(jié)

本案例中，臨床藥師以抗凝治療為切入點(diǎn)，通過全程參與1例惡性腫瘤合并下肢深靜脈血栓患者的治療過程，通過臨床藥學(xué)會(huì)診、查房等多種途徑，與臨床醫(yī)師、患者積極溝通，認(rèn)真分析患者用藥過程與病情變化，仔細(xì)查閱相關(guān)文獻(xiàn)與指南，協(xié)助制訂個(gè)體化抗凝治療方案；審核化療方案的規(guī)范性，把關(guān)配藥過程的合理性，指導(dǎo)對(duì)CINV的防治；針對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題，及時(shí)與醫(yī)師共同討論，對(duì)于普遍存在的用藥問題發(fā)布全院預(yù)警，有效地保證了患者用藥的安全、有效和經(jīng)濟(jì)，為臨床藥師深入腫瘤患者的藥物治療一線提供了方法和有益的參考。同時(shí)，臨床藥師著手以腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化評(píng)估與防治為主題，開展臨床藥學(xué)服務(wù)新技術(shù)、新業(yè)務(wù)，為有效防治VTE提供有效的平臺(tái)和途徑，并借鑒相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]，建立腫瘤患者用藥合理性評(píng)價(jià)體系。