Paget病相關(guān)的特殊疾病

周南 楊軍 孫杰 李中明 許文嶸 杜旭峰

214023無錫，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院皮膚科

近年來，文獻(xiàn)陸續(xù)報(bào)道了一系列表現(xiàn)特殊的Paget病相關(guān)疾病，這些疾病臨床表現(xiàn)多樣，HE染色結(jié)果各異，免疫組化也非同尋常。本文回顧既往文獻(xiàn)報(bào)道的此類特殊疾病，介紹其組織病理改變和免疫組化，從而更加深入了解它們之間可能存在的某些聯(lián)系，對(duì)可能的組織來源及發(fā)生機(jī)制有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，并在臨床診斷、治療中對(duì)此類疾病引起足夠的重視。

一、模仿其他疾病的Paget病

1.棘刺松解性病變樣Paget?。杭瑢铀山庑匀榉客釶aget病是乳房外Paget病一種特殊病理類型[1]，最早由Kohler和Smoller描述。Paget細(xì)胞間的黏附分子下調(diào)可能是棘層松解的原因之一，既往認(rèn)為棘層松解是乳房外Paget病唯一具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，但曾躍平等[2]的研究提示，其在乳房外Paget病預(yù)后中的意義還需要更多研究進(jìn)一步明確。

棘層松解性Paget病的組織病理可見明顯皮膚棘層松解特征，由于表皮內(nèi)失去正常的細(xì)胞間連接，使得表皮之間形成裂隙狀結(jié)構(gòu)，從而診斷困難。曾躍平等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在棘層松解性乳房Paget病中，Hailey?Hailey病型棘層松解最為常見，其次為尋常型天皰瘡型的棘層松解。Du等[3]報(bào)道1例有棘刺松解性原位鱗狀細(xì)胞癌樣改變的乳房外Paget病，免疫組化顯示棘刺松解細(xì)胞以及部分單個(gè)或成巢狀排列的大細(xì)胞，高度表達(dá)細(xì)胞角蛋白（CK）8、CK7及癌胚抗原，周邊細(xì)胞則表達(dá)CK5/6。

2012年，Spizuoco等[4]報(bào)道了發(fā)生于Darier病皮損中的Paget病。作者認(rèn)為，臨床上Darier病的皮損可掩蓋Paget病的病變，組織學(xué)上，典型Darier病中圓體、谷粒也很容易掩蓋Paget細(xì)胞的存在。因此，不論臨床還是組織病理學(xué)，均需警惕兩者的共同存在，尤其在一些Paget病的好發(fā)部位，以避免漏診具有潛在致命性的疾病。

2.Bowen病樣Paget病：文獻(xiàn)報(bào)道的Bowen病樣Paget病生長模式各不相同，有全部呈Bowen病樣的模式，也有部分區(qū)域?yàn)镻aget樣而部分區(qū)域?yàn)锽owen病樣改變。免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)，無論Bowen病樣改變區(qū)域或Paget樣改變區(qū)域，腫瘤細(xì)胞均表達(dá)癌胚抗原及CK7[5?6]。此外，高相對(duì)分子質(zhì)量角蛋白34BE12在Paget細(xì)胞的胞質(zhì)中可呈不同程度表達(dá)，往往高于在周圍角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)，說明這些腫瘤細(xì)胞已具有一定程度的鱗狀分化[7]。

3.黑素瘤樣Paget?。荷匦訮aget病較少見，表現(xiàn)為色素沉著性皮膚損害，在臨床表現(xiàn)和組織病理上均與黑素瘤非常相似[8]，有的病例色素沉著甚至可以呈漁網(wǎng)狀模式[9]。一般色素性Paget病可根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和組織病理診斷，然而有一部分病例容易誤診為黑素瘤。

（1）借助皮膚鏡檢查亦不易鑒別的黑素瘤樣Paget?。耗壳?，臨床上經(jīng)常用皮膚鏡初步判斷色素性皮損的良惡性，但有時(shí)皮膚鏡檢查不甚可靠，尤其是一些特殊部位、皮損較小的色素性損害，不易診斷。2015年，Brugués等[10]報(bào)道1例發(fā)生于乳頭的色素性皮損，皮損0.8～3 mm，常規(guī)乳腺拍片、磁共振檢查，均考慮為良性病變。3個(gè)月后，皮膚鏡檢查顯示，非典型色素網(wǎng)改變，邊界不清楚，而且發(fā)現(xiàn)有藍(lán)灰色結(jié)構(gòu)，高度提示黑素瘤的可能。然而，組織病理檢查證實(shí)為Paget病。

（2）普通HE染色不易鑒別的黑素瘤樣Paget?。汉谒亓黾吧匦訮aget病的皮損中，均可發(fā)現(xiàn)單個(gè)或成巢排列的較大、透亮的腫瘤細(xì)胞，這些腫瘤細(xì)胞均可呈現(xiàn)“Paget樣”的生長模式。因此，僅通過普通的HE染色，有時(shí)很難將黑素瘤和色素性Paget病有效鑒別[6]。Napolitano和Crowe[8]指出，色素性Paget病在臨床表現(xiàn)和組織學(xué)上均類似皮膚黑素瘤，必須使用免疫組化染色來鑒別。

在臨床工作中，經(jīng)常使用細(xì)胞涂片檢查，但對(duì)特殊部位的色素性皮損，必須警惕誤診可能。有作者報(bào)道1例47歲乳頭溢血4個(gè)月的女性患者，未發(fā)現(xiàn)明顯的乳房腫塊或腋窩淋巴結(jié)腫大，細(xì)胞涂片檢查顯示，單個(gè)或群集多形性惡性上皮細(xì)胞，其中很多胞質(zhì)中可見深棕色的色素顆粒。根據(jù)臨床及細(xì)胞學(xué)涂片檢查所見的細(xì)胞學(xué)特征，疑診為惡性黑素瘤，然而免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，這些異形增生的腫瘤細(xì)胞Her?2/neu蛋白陽性，HMB?45單抗和S100蛋白陰性，證實(shí)病變是乳頭Paget病[11]。

（3）對(duì)黑素瘤標(biāo)記物呈陽性反應(yīng)的黑素瘤樣Paget?。?011年，有學(xué)者報(bào)道1例對(duì)黑素瘤標(biāo)記物呈陽性反應(yīng)的色素性乳腺Paget病，該患者的腫瘤細(xì)胞對(duì)CK7和EMA均呈陽性反應(yīng)，HMB?45和S100亦陽性反應(yīng)，僅有Melan A單抗為陰性反應(yīng)?？紤]到腫瘤細(xì)胞表達(dá)Paget病的標(biāo)記物，同時(shí)伴有潛在的浸潤性導(dǎo)管癌，綜合臨床和組織病理診斷為色素性Paget病[12]。此病例使得對(duì)此類疾病的診斷有了新的挑戰(zhàn)。

HMB?45、S100以及Melan A均是惡性黑素瘤的常用標(biāo)記，但各自的染色機(jī)制不同。HMB?45單克隆抗體標(biāo)染的是黑素小體，S100蛋白的靈敏度較高，但特異性較差，兩者在鑒別診斷色素性Paget病和惡性黑素瘤中有時(shí)并不可靠。Melan A作為黑素細(xì)胞分化的標(biāo)記抗體，標(biāo)染的是黑素細(xì)胞的胞質(zhì)，較前兩者具有較高的特異性。

二、模仿Paget病的其他疾病

1.Paget樣Bowen病：部分Bowen病的腫瘤細(xì)胞可呈Paget樣的生長模式，因此需與Paget病鑒別。Bowen病對(duì)CK5/6陽性表達(dá)，對(duì)低相對(duì)分子質(zhì)量細(xì)胞角蛋白CK7、囊泡病液蛋白15及人表皮生長因子受體2等不表達(dá)[1]。

2.擴(kuò)散至陰道、外陰的膀胱尿路Paget樣上皮癌：會(huì)陰部一些腫瘤性病變需除外其他部位擴(kuò)散至此的繼發(fā)性病變。2015年，Lu和Liang[13]報(bào)道1例擴(kuò)散至陰道、外陰的膀胱尿路上皮癌。患者為膀胱尿路上皮癌病史較久的女性，腫瘤病變Paget樣擴(kuò)散至陰道、外陰。這些腫瘤細(xì)胞黏蛋白染色、癌胚抗原、CK34βE12均陰性，CK5/6、7、18、19、20均陽性。

Armes等[14]對(duì)比研究外陰Paget樣原位鱗狀細(xì)胞癌與普通鱗狀細(xì)胞癌及乳房外Paget病發(fā)現(xiàn)，雖然二者均對(duì)CK7和CK19陽性表達(dá)，但前者對(duì)黏蛋白和癌胚抗原始終為陰性反應(yīng)，結(jié)合形態(tài)學(xué)改變及免疫組化，作者推測，Paget樣原位鱗狀細(xì)胞癌來源于一種雙向分化潛能干細(xì)胞，具有向鱗狀細(xì)胞和腺體雙向分化的能力。

三、Paget病相關(guān)的碰撞瘤

2014年，Goyal等[15]報(bào)道1例外陰Paget病并發(fā)Bowen病的碰撞瘤病例，在此前也有外陰Paget病并發(fā)基底細(xì)胞癌的病例報(bào)道[16]。由于較多病例均提示腺上皮和鱗狀上皮分化共存的特征，提示病變很可能來源于多潛能基底干細(xì)胞的多向轉(zhuǎn)化，由此產(chǎn)生鱗狀上皮、腺體甚至毛發(fā)的結(jié)構(gòu)。還有學(xué)者報(bào)道了外陰部Paget病與惡性黑素瘤的碰撞瘤病例[17]。由此可見，Paget病可合并多種類型的皮膚碰撞瘤，臨床上需做一系列免疫組化標(biāo)記來幫助診斷。

四、多灶性Paget病

Paget病最多發(fā)生于乳房及外陰生殖器區(qū)域，但往往也可以多灶性發(fā)生，尤其是富含頂泌汗腺的區(qū)域。有作者報(bào)道，腹股溝及雙側(cè)腋窩共3個(gè)部位受累的多灶性Paget病例[18]。此外還有其他多灶性受累的報(bào)道[19]，甚至有4個(gè)部位同時(shí)受累的病例[20]。

五、異位性Paget病

Paget病通常發(fā)生于乳房、外陰、腋窩、肛周這些富含頂泌汗腺的區(qū)域，如果發(fā)生其他部位則稱為異位性Paget病，此種情況較少見，其組織學(xué)改變一般與原發(fā)Paget病無明顯區(qū)別，偶有一些其他特殊改變。Namiki等[21]報(bào)道1例皮膚鏡表現(xiàn)與Bowen病非常類似的異位乳房外Paget病。文獻(xiàn)報(bào)道的異位性Paget病變部位很多，包括頭皮、面頰、頸、腹、胸壁和背部等，提示異位性Paget病皮損有可能來源于多潛能干細(xì)胞分化。

六、標(biāo)記異常性的Paget病

如上文所述，部分色素性Paget病可能對(duì)黑素瘤的標(biāo)記物呈陽性反應(yīng)[13]。此外，有作者報(bào)道對(duì)CK7不表達(dá)的Paget病[22]，并指出對(duì)此類表達(dá)異常的情況必須引起足夠的警惕。

七、其他Paget病相關(guān)的特殊病例

1.表皮樣囊腫內(nèi)發(fā)生的Paget?。簮盒阅[瘤很少發(fā)生在表皮樣囊腫的囊壁。之前報(bào)道發(fā)生于表皮樣囊腫的惡性腫瘤包括基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌及原位鱗狀細(xì)胞癌[23]。

2.鱗狀化生的Paget?。篗iyakawa等[24]報(bào)道1例多灶性Paget病，清掃淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)Paget細(xì)胞和非典型鱗樣細(xì)胞以及角囊腫樣角化現(xiàn)象，這些鱗樣細(xì)胞對(duì)CK10（基底層上方表皮細(xì)胞標(biāo)記物）以及層黏連蛋白γ2（通常在侵襲性鱗癌中表達(dá)）均陽性表達(dá)。由于Paget細(xì)胞和非典型鱗樣細(xì)胞共存于相同的瘤團(tuán)，作者推測，鱗樣細(xì)胞來自與Paget細(xì)胞的鱗狀化生。

3.嗜酸瘤細(xì)胞樣改變的Paget?。篈neiros?Fernandez等[25]報(bào)告1例嗜酸性瘤細(xì)胞樣改變的陰囊Paget病，腫瘤細(xì)胞有顆粒狀、嗜酸性胞質(zhì)，抗線粒體抗體呈強(qiáng)陽性表達(dá)。

八、結(jié)語

Paget病及相關(guān)皮膚腫瘤的臨床表現(xiàn)和組織病理改變多種多樣，治療、處理的路徑則可能完全不同。一些標(biāo)記物雖然常用于這些病變的鑒別診斷，但要注意可能發(fā)生的一些異常表達(dá)。臨床工作中，需合理、有效地組合應(yīng)用組織病理、免疫組化檢查，以及皮膚鏡等輔助檢查進(jìn)行鑒別診斷，以避免對(duì)一些潛在的致命性疾病造成漏診、誤診。