皮膚Merkel細(xì)胞癌171例臨床及病理回顧分析

王志偉 李偉人 劉莉 顏小玲 鄭德義 王毅 杜嬌

550004貴陽，貴州醫(yī)科大學(xué)（王志偉）；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院燒傷整形科（李偉人、劉莉、顏小玲）；貴州省人民醫(yī)院燒傷整形科（鄭德義、王毅、杜嬌）

皮膚Merkel細(xì)胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌性皮膚惡性腫瘤，1972年由Toker首次報道稱為梁狀癌[1]。近年來國外文獻(xiàn)報道[2]皮膚MCC逐年增加，其發(fā)病率存在地區(qū)差異性，歐洲罕見癌癥監(jiān)測數(shù)據(jù)庫報道，1995—2002年發(fā)病率為0.13/10萬[3]，2011年美國發(fā)病率0.79/10萬[4]，澳大利亞發(fā)病率最高，1993—2010昆士蘭州MCC發(fā)病率1.6/10萬[5]。國內(nèi)文獻(xiàn)多為個案報道，缺乏大宗病例流行病學(xué)調(diào)查資料。筆者通過中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫檢索MCC文獻(xiàn)，回顧性分析1986年1月1日至2017年10月1日國內(nèi)報道的皮膚MCC病例資料。

一、資料和方法

1.文獻(xiàn)檢索：①在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）（1994—2017）、維普學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CQVIP）（1989—2017）和萬方學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（1980—2017）中，中文檢索關(guān)鍵詞“Merkel細(xì)胞癌”、“梅克爾細(xì)胞癌”、“小細(xì)胞癌”、“梁狀癌”、“內(nèi)分泌癌”、“默克爾細(xì)胞癌”、“皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（皮膚APUD瘤）”和“MCC”之間使用“OR”連接后獲得中文文獻(xiàn)檢索結(jié)果。

2.文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量評價：納入標(biāo)準(zhǔn)：①病例組為明確診斷的皮膚Merkel細(xì)胞癌患者；②患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、病理免疫組化、診治及預(yù)后資料完善者。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)不完整、質(zhì)量差及無法利用的文獻(xiàn)；綜述、講座、評論類文獻(xiàn)；針對同一病例由不同作者發(fā)表的文獻(xiàn)或重復(fù)報道的文獻(xiàn)。

質(zhì)量評價由2名研究人員獨立進(jìn)行，主要評價文獻(xiàn)中研究設(shè)計的合理性和結(jié)果的科學(xué)性。文獻(xiàn)信息不全者，通過和作者聯(lián)系確認(rèn)后決定是否納入。納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，排除不滿足標(biāo)準(zhǔn)的研究，以保證病例分析的數(shù)據(jù)質(zhì)量。如果出現(xiàn)不一致，由第三位研究人員評判決定。

3.納入MCC病例按照MSKCC（Memorial Sloan?Kettering Cancer Center）分期系統(tǒng)進(jìn)行臨床分期[6]：T代表腫瘤直徑，T1期腫瘤最大徑≤2 cm，T2期為腫瘤最大徑＞2 cm；N表示有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N0期為沒有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1期為有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；M表示有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，M0期為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，M1期為有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Ⅰ期（T1、N0、M0），Ⅱ期（T2、N0、M0），Ⅲ期（T1或T2、N1、M0），Ⅳ期（T1或T2、N1或N2、M1）。根據(jù)組織病理學(xué)檢查分型，小梁型：腫瘤細(xì)胞體積較其他兩型大，在真皮層中可見特征性小梁狀結(jié)構(gòu)；中間型：腫瘤細(xì)胞體積中等，胞質(zhì)少且淡染，胞核大，可存在核分裂象；小細(xì)胞型：腫瘤細(xì)胞體積最小，胞核可深染。

4.統(tǒng)計分析：分析MCC患者一般情況、臨床表現(xiàn)、組織病理及免疫組化表現(xiàn)、診治及預(yù)后情況。

二、結(jié)果

1.入選文獻(xiàn)：檢索得出152篇文獻(xiàn)，符合納入標(biāo)準(zhǔn)135篇，排除17篇，共確診皮膚MCC 171例，其中個案報道117篇，報道2例的10篇，3例5篇，4例、5例和7例各1篇。從1986年起按每5年一階段劃分，每階段報道例數(shù)依次為2例、7例、31例、40例、50例、41例，報道例數(shù)呈增加趨勢。

2.入選患者一般情況：171例MCC患者中，男78例（45.6%），女93例（56.4%），男女之比約為1∶1.19。首診年齡11～109（60.5±17.79）歲，20歲以下3例（1.8%），20～29歲12例（7%），30～39歲9例（5.2%），40～49歲11例（6.4%），50～59歲35例（20.5%），60～69歲41例（23.9%），70～79歲45例（26.3%），80～89歲10例（5.8%），90歲以上5例（2.9%），其中年齡小于50歲占20.5%，50歲以上79.5%。發(fā)病部位：頭、面、頸部84例（49.1%），四肢55例（32.2%），軀干19例（11.1%），會陰13例（7.6%）。頭面頸部或四肢部位139例（81.3%），軀干或會陰部位32例（18.7%）。見表1。141例患者具有詳細(xì)病程資料，病程14d至20年（中位數(shù)6個月）。

表1 171例皮膚Merkel細(xì)胞癌發(fā)病部位 例

3.臨床表現(xiàn)：多數(shù)患者早期表現(xiàn)為迅速增大的無痛性腫塊，大致呈粉紅色、褐色的皮膚或皮下結(jié)節(jié)，部分出現(xiàn)皮膚表面潰瘍。124例有詳細(xì)病史資料，其中7例皮損多發(fā)；腫瘤直經(jīng)0.2～20 cm，最大皮損面積為25 cm×21 cm×20 cm。腫瘤直徑＜2 cm 61例（49.2%），2～5 cm 42例（33.9%），5～10 cm 17例（13.7%），＞10 cm者4例（3.2%）。外傷后繼發(fā)皮膚MCC 9例（5.3%）；合并其他疾病32例，包括鱗狀細(xì)胞癌、梅毒、乳腺癌、鼻咽癌、艾滋病、急性單核細(xì)胞白血病伴Bowen病。

4.臨床與病理診斷：171例患者中臨床與病理診斷相符22例（12.9%）；臨床診斷為腫物待查者89例（52%），皮膚惡性腫瘤34例（19.9%），良性腫瘤11例（6.4%），非腫瘤15例（8.8%）。

5.組織病理學(xué)分型與免疫組化分析：171例中168例有詳細(xì)病理報告，中間型101例（60.1%），小梁型39例（23.2%），小細(xì)胞型28例（16.7%）。160例有免疫組化分析，特異性高表達(dá)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、突觸素（Syn）、低分子量細(xì)胞角蛋白20（CK20），陽性率＞90%，LCA抗原陰性（表2）。

表2 160例Merkel細(xì)胞癌免疫組化結(jié)果[陽性例數(shù)（%）]

6.臨床分期與治療：171例皮膚MCCⅠ期84例（49.1%），Ⅱ期49例（28.6%），Ⅲ期15例（8.8%），Ⅳ期23例（13.5%）。91例患者單純手術(shù)擴(kuò)大切除，24例手術(shù)后放療，19例手術(shù)后化療，31例手術(shù)后放療+化療，1例免疫治療，5例未接受治療?；煼桨赋Ｓ肅AV（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿），CAP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑）或EC（依托泊甙、環(huán)磷酰胺）方案。臨床分期與治療方案詳見表3。

表3 171例Merkel細(xì)胞癌臨床分期與治療 例

7.隨訪及預(yù)后：治療后隨訪74例，單純手術(shù)擴(kuò)大切除31例，1年生存12例，生存率38.7%；5年生存率0。手術(shù)加放療13例，1年生存10例，5年生存1例。手術(shù)加化療10例，1年生存7例，5年生存率0。手術(shù)加放療和化療20例，1年生存10例，生存率50%；5年生存4例，生存率20%。

隨訪的74例中，72例有臨床分期，Ⅰ期33例，1年生存20例，生存率60.6%；5年生存2例，生存率6.1%。Ⅱ期18例，1年生存10例，生存率55.6%；5年生存1例，生存率5.6%。Ⅲ期8例，1年生存4例，5年生存率0。Ⅳ期13例，1年生存5例，5年生存率0。

三、討論

本研究分析1986—2017年31年間國內(nèi)報道的171例MCC，男女性別無明顯差異，但是從發(fā)病年齡看，多見于50歲以上中老年人（79.5%），好發(fā)部位在頭面頸、四肢，與國外報道基本一致[6]。

皮膚MCC早期表現(xiàn)為迅速增大的無痛性腫塊，一般不破潰[7]，因為無特異性臨床表現(xiàn)，容易引起誤診，本研究中MCC依靠臨床表現(xiàn)正確診斷率僅為12.9%，需病理組織學(xué)及免疫組化等綜合分析做出正確診斷。電鏡觀察腫瘤細(xì)胞有大量的含致密核心的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒（80～120 nm），有膜包裹[8?9]，類似于其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。通常情況下，免疫組化分析MCC特異性表達(dá)CK20、NSE、Syn，特異性不表達(dá)LCA、S100蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF?1）、黑色素瘤（HMB?45）[8，10]，據(jù)此與惡性淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌皮膚轉(zhuǎn)移、原發(fā)性小細(xì)胞鱗癌和外分泌腺癌、小細(xì)胞黑素瘤以及周圍性神經(jīng)上皮癌等腫瘤相鑒別。本文171例中160份免疫組化分析，特異性高表達(dá)NSE、Syn、CK20，陽性率大于90%，LCA抗原陰性。Heath等[11]提出MCC臨床診斷“AEIOU”五元音法，即無癥狀/無痛（asymptomatic/lack of tenderness，A），生長迅速（expanding rapidly，E），免疫抑制（immune suppression，I），年齡大于50歲（older than age 50，O），皮膚白皙、暴露受紫外線部位（UV?exposed site on a person with fair skin，U），調(diào)查研究195例MCC患者，89%患者具有3個及以上AEIOU特征。提示，如果發(fā)現(xiàn)迅速增大的無痛性皮膚結(jié)節(jié)，參照“AEIOU”五元音法，結(jié)合病理組織學(xué)、電鏡觀察及免疫組化等綜合分析，基本能正確診斷皮膚MCC。

皮膚MCC臨床分期是選擇治療方案的重要依據(jù)，較常應(yīng)用MSKCC分期系統(tǒng)。本組資料顯示，MCC臨床分期以Ⅰ期、Ⅱ期最常見（近80%）。目前首選局部腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)切除原發(fā)病灶，切除范圍應(yīng)距腫瘤邊緣2～5 cm[8]，多采用Mohs手術(shù)方法。MCC早期轉(zhuǎn)移率高，前哨淋巴結(jié)增大必須活檢，保證原發(fā)灶切除邊界陰性，若發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移必須行淋巴結(jié)清掃[12]，選擇性淋巴結(jié)清掃可有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[13]。原發(fā)灶切除后放療可提高腫瘤控制率[14?15]。藥物治療方面尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案，由于MCC與小細(xì)胞肺癌的形態(tài)相似性，多采用小細(xì)胞肺癌化療方案。有報道[15?16]，手術(shù)治療同步行放療、化療，患者3年總生存率可達(dá)76%。MCC與Merkel多瘤細(xì)胞病毒關(guān)系密切[17]，使用干擾素抗病毒治療聯(lián)合免疫治療方案的應(yīng)用成為可能[18]。近期美國批準(zhǔn)分子靶向治療藥物Bavencio用于轉(zhuǎn)移性MCC[19]，適用于12歲及以上兒童和成人患者，包括此前未曾接受過任何化療者。

本文74例隨訪患者單純手術(shù)擴(kuò)大切除，1年生存率不到40%，5年生存率均為0；手術(shù)后放療、手術(shù)后化療、或者聯(lián)合放化療，1年生存率有所提高（＞60%），但是5年生存率仍然很低（＜ 12%）。臨床發(fā)現(xiàn)[20?21]，大齡男性、原發(fā)灶位于頭頸部、腫瘤直徑＞2 cm、浸潤超過真皮層、免疫抑制狀態(tài)以及進(jìn)展期病變、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、或者無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤組織大于10個核分裂象/Hp、細(xì)胞小、血管淋巴管浸潤以及CD44陽性MCC患者，往往預(yù)后較差。

本研究僅反映國內(nèi)皮膚MCC診治現(xiàn)狀，由于報道病例較少，對該病的認(rèn)識尚有待于更多病例研究。