高齡老人慢性病與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

王聰 唐海英 李建中

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215006

骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病。隨著年齡增加，會(huì)使骨骼脆性增加，引起患者較高的骨折發(fā)生率。影響骨質(zhì)疏松的因素包括遺傳、鈣和維生素D的缺乏、雌激素不足及老年退行性改變等。許多研究表明高齡老人骨質(zhì)疏松的發(fā)生與許多慢性疾病相關(guān)。本文選取了高齡老人常見的幾種疾病，如阿爾茨海默病、腦梗死、慢性腎臟病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)這幾種人群中骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討骨質(zhì)疏松與這幾種疾病之間的關(guān)系。

1 阿爾茨海默病與骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是高齡老人的兩種常見疾病。表面上骨質(zhì)疏松癥和AD是完全獨(dú)立的疾病，具有不同的病理和臨床特征。然而，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松癥和AD有很高的合并癥，但是它們之間關(guān)聯(lián)的機(jī)制知之甚少。越來(lái)越多的證據(jù)表明，診斷為AD的病人骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率也較高[1]。更重要的是兩種疾病共享有一種主要的分子Dickkopf相關(guān)蛋白1(dickkopf-related protein 1，Dkk1)，是Dickkopf家族的成員，具有兩個(gè)富含半胱氨酸區(qū)域的分泌型蛋白質(zhì)。它通過(guò)綁定低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6(the low-density lipoprotein receptor-related protein 6，LRP6)與Wnt信號(hào)受體結(jié)合抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路[2]。在大腦中，Wnt信號(hào)參與軸突指導(dǎo)，神經(jīng)細(xì)胞遷移和神經(jīng)元增殖和分化，老年癡呆癥患者中Wnt信號(hào)功能發(fā)生障礙[2]。在骨骼中，Wnt信號(hào)通路是成骨細(xì)胞增殖和分化所必需的。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)受損與低骨形成顯著相關(guān)，導(dǎo)致發(fā)生低骨密度(bone mineral density，BMD)和骨質(zhì)疏松癥。由此看來(lái)，Wnt信號(hào)通路功能障礙與阿爾茨海默病和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)。

Dkk1作為Wnt信號(hào)通路的主要拮抗劑，發(fā)現(xiàn)其分布于腦和骨骼中，有研究表明，在轉(zhuǎn)基因AD小鼠大腦中Dkk1的表達(dá)增加[3]。β-淀粉樣蛋白(Beta-amyloid，Ab)作為老年斑的主要成分，在AD發(fā)展中起重要作用。有證據(jù)表明大腦中Ab可以增加Dkk1的表達(dá)和分泌，導(dǎo)致突觸損失和神經(jīng)元凋亡[4]，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。據(jù)報(bào)道，Dkk1的過(guò)度表達(dá)通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化，是阿爾茨海默病的另一個(gè)重要病理特征[5]。臨床研究表明，血清中的Dkk1水平與BMD呈負(fù)相關(guān)[6]。抑制Dkk1形成可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和骨形成，防止全身骨丟失[7]。刪除Dkk1等位基因，與骨密度和骨骼量增加有關(guān)[8]。Fujita[9]的研究認(rèn)為Dkk1可以抑制成骨細(xì)胞的分化和增殖，并增加核因子κB配體(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)的受體激活劑和骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)的表達(dá)。實(shí)際上，RANKL和OPG是負(fù)責(zé)破骨細(xì)胞分化的重要內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子。增加RANKL/OPG比例與增加破骨細(xì)胞活動(dòng)和骨吸收有關(guān)[10]。臨床研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥患者血清中RANKL水平升高[11]。有證據(jù)表明，雌激素是通過(guò)抑制Dkk1表達(dá)來(lái)參與AD和骨質(zhì)疏松癥的神經(jīng)保護(hù)作用。研究認(rèn)為慢性炎癥反應(yīng)是老年癡呆癥和骨質(zhì)疏松癥患者共有的病理生理變化，常見的促炎癥細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)可誘導(dǎo)Dkk1的過(guò)度表達(dá)[12]，促進(jìn)AD和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

2 腦梗死與骨質(zhì)疏松

腦梗死與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系也是多方面的，兩者享有共同的危險(xiǎn)因素，如年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓等。此外，腦梗死病情嚴(yán)重程度、病程、年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)及高血壓是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。有研究表明，對(duì)腦梗死患者來(lái)說(shuō)，通常遺留有多種后遺癥，如智力低下、植物狀態(tài)、偏身麻木、精神癥狀、肢體癱瘓、飲水嗆咳、吞咽困難等，其中腦梗死后肢體偏癱患者的比例很高，給患者的日?；顒?dòng)帶來(lái)嚴(yán)重問題，有些患者可能需要長(zhǎng)期臥床，運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致患者缺乏光照，維生素D攝入不足，造成骨質(zhì)合成的原料不足，引起骨質(zhì)疏松。癱瘓肢體制動(dòng)，肢體活動(dòng)減少，使骨骼組織失去了機(jī)械應(yīng)力的刺激，當(dāng)骨骼受到的機(jī)械應(yīng)力刺激減少時(shí)可導(dǎo)致破骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼組織容易被吸收，機(jī)體內(nèi)骨量明顯減少，最終引起不同程度的骨質(zhì)疏松癥，這種由肢體偏癱導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥也稱為廢用性骨質(zhì)疏松癥。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)即使是身體健康的成人，堅(jiān)持臥床1周不起，通過(guò)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)可以觀察到兩種現(xiàn)象，即是骨形成減少和骨骼吸收增加，前者主要是由成骨細(xì)胞介導(dǎo)，后者由破骨細(xì)胞介導(dǎo)。另一方面，腦梗死患者由于鈣、磷代謝障礙及IL-6、TNF-a、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、護(hù)骨素分泌減少等作用均可促進(jìn)骨吸收、骨礦物質(zhì)減少，加速骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。制動(dòng)是引起骨質(zhì)疏松癥最主要的局部影響因素，腦梗死患者因長(zhǎng)期臥床和運(yùn)動(dòng)障礙可引起不同程度的骨質(zhì)疏松癥。

3 慢性腎臟病與骨質(zhì)疏松

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙(腎臟損害大于3個(gè)月)，包括腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)正常和不正常的病理?yè)p傷、血液和尿液成分異常及影像學(xué)檢查異常。腎臟是全身礦物質(zhì)代謝的關(guān)鍵器官，當(dāng)患者的腎臟受傷時(shí)，系統(tǒng)性礦物質(zhì)代謝受到影響，而骨骼是系統(tǒng)礦物質(zhì)新陳代謝的另一個(gè)關(guān)鍵器官，因此腎臟受傷會(huì)損傷骨骼的功能。然而慢性腎臟病與骨質(zhì)疏松間的關(guān)系是多方面的，有研究表明，CKD患者中血清礦物質(zhì)和內(nèi)分泌因子逐漸變化，如鈣、磷酸鹽、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、1,25(OH)2D3和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)水平[14]。鈣和磷酸鹽體內(nèi)平衡受損，增加氧化應(yīng)激和鈣化抑制劑的喪失，與CKD中的血管鈣化有關(guān)。增加PTH水平有力地影響骨骼機(jī)械性能，因?yàn)镻TH修飾了骨細(xì)胞的活性，刺激破骨細(xì)胞吸收和重塑速度，調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致骨量改變。減少皮層BMD厚度和增加皮層孔隙度。另外，由于PTH分泌過(guò)多，血清堿性磷酸酶升高而增加骨細(xì)胞凋亡，與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[15]。在CKD患者中維生素D [25(OH)D3和1,25(OH)2D3]缺乏使其代謝發(fā)生改變，而維生素D是正常骨形成和礦化所必需的。FGF23由骨細(xì)胞產(chǎn)生，可刺激尿磷酸鹽排泄，抑制腸道吸收，因高磷酸鹽飲食或CKD患者磷酸鹽排泄障礙，可加速1,25(OH)2D3的降解。最近的一份報(bào)告發(fā)現(xiàn)高磷飲食誘導(dǎo)FGF23升高，增加分泌性卷曲相關(guān)蛋白4和Diccopf-1的表達(dá)，它們是Wnt信號(hào)抑制劑，并抑制Wnt信號(hào)通路[16]，從而抑制成骨細(xì)胞增殖和分化。另一份報(bào)告顯示FGF23在局部骨礦化中也具有生理作用，通過(guò)轉(zhuǎn)錄間接調(diào)節(jié)骨橋蛋白，控制組織非特異性堿性磷酸酶、維生素D和klotho獨(dú)立的方式[17]。這些報(bào)告表明，高FGF23水平可能會(huì)通過(guò)抑制Wnt途徑來(lái)減少礦化影響骨骼脆弱性。

骨硬化蛋白是由骨細(xì)胞分泌的Wnt途徑抑制因子。CKD患者早期骨血清硬化蛋白水平高，在晚期階段仍保持較高水平[18]。高硬化蛋白水平是骨骼脆弱性的加重因素。規(guī)范的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路直接影響成骨細(xì)胞分化、增殖、存活和骨形成?？褂不鞍卓贵w與PTH抑制劑聯(lián)合治療能有效改善骨質(zhì)量和機(jī)械性能[19]。研究還發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥最常用的治療藥物雙膦酸鹽是通過(guò)腎臟、尿液排泄，在骨骼中積累，積累的二膦酸鹽有降低骨骼粘彈性的潛力[20]，這可能會(huì)增加非典型股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)[21]。此外，在CKD終末期尿毒癥或特異性尿毒癥條件下毒素可抑制成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性。

4 2型糖尿病與骨質(zhì)疏松

T2DM與骨質(zhì)疏松是與年齡相關(guān)性的疾病，高齡老人常合并這兩種疾病，2型糖尿病與骨質(zhì)疏松的發(fā)生是否有相關(guān)性呢？目前評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松最常用的指標(biāo)是BMD，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)雙能X線測(cè)定BMD，在目前研究中，T2DM組和正常對(duì)照組中低BMD患病率分別為59.4%和24.0%，與Xia等[22]報(bào)道的相似。分析T2DM患者發(fā)生低骨量的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的4.583倍。有研究表明，在T2DM中骨形成和吸收的標(biāo)志物都是顯著降低的，這表示低骨轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松癥，結(jié)果也表明T2DM可以影響骨吸收。有關(guān)研究提出糖尿病相關(guān)骨質(zhì)流失的原因，包括血糖控制不良、低胰島素血癥和糖尿病的慢性并發(fā)癥引起的鈣、磷、鎂和微量元素的缺乏[23]。此外，糖尿病患者中的炎癥、晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)積累和活性氧產(chǎn)生，通過(guò)抑制成骨細(xì)胞的表達(dá)，增加破骨細(xì)胞的重吸收功能，影響骨重塑[24]。最近的一項(xiàng)研究表明，T2DM和骨質(zhì)疏松癥的形成都與骨鈣素和脂聯(lián)素這兩個(gè)病因相關(guān)[25]。男性骨質(zhì)疏松癥通常有些次要原因，除了年齡增長(zhǎng)，還包括性腺機(jī)能減退癥、慢性阻塞性肺病、糖皮質(zhì)激素治療和雄激素剝奪治療前列腺癌癥和酒精濫用等[26]。胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)也可以刺激成骨細(xì)胞生長(zhǎng)和骨基質(zhì)的形成[27]。在男性中，骨小梁丟失與IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變有關(guān)[28]。此外，高血糖水平可抑制IGF-1合成釋放[29]，IGF-1水平降低可使骨骼強(qiáng)度下降并且增加AGEs的蓄積。

胰島素與成骨細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合，刺激成骨細(xì)胞核苷的合成，促進(jìn)骨膠原的合成，增加骨骼中鈣的沉積。2型糖尿病患者胰島素分泌量表現(xiàn)為相對(duì)不足，到后期時(shí)表現(xiàn)為絕對(duì)分泌量不足，因此2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率比正常人群高。另一方面，胰島素分泌量的絕對(duì)或相對(duì)不足可導(dǎo)致負(fù)氮平衡和脂質(zhì)代謝障礙，抑制骨骼系統(tǒng)中糖蛋白或I型膠原合成，加速其分解，引起骨基質(zhì)改變。另外，胰島素缺乏也可引起血漿骨鈣素水平的降低，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

口服降血糖藥物(oral hypoglycemic agents，OHA)也可能會(huì)增加2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，如噻唑烷二酮類是通過(guò)激活體內(nèi)過(guò)氧化物酶增生物激活受體r發(fā)揮降糖作用的，后者參與調(diào)控包括破骨細(xì)胞分化因子在內(nèi)的多種細(xì)胞因子的活性，導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成增加，增加骨吸收，減少骨合成[30]。二甲雙胍是通過(guò)增加IGF-1的分泌提高堿性磷酸酶活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向活化的成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化[31]。腸促胰素類藥物既能良好地控制血糖，還能通過(guò)抑制骨吸收和晚期糖基化終產(chǎn)物的形成，刺激成骨細(xì)胞生成，產(chǎn)生骨保護(hù)作用[32]

5 動(dòng)脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松

動(dòng)脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松均為老年人常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重影響老年人的身心健康，隨著人口老齡化，這兩種疾病的發(fā)病率正逐漸升高，已成為兩個(gè)重要的健康問題。過(guò)去認(rèn)為，骨質(zhì)疏松與動(dòng)脈粥樣硬化沒有明顯的內(nèi)在聯(lián)系，僅與年齡有關(guān)。但近年來(lái)的研究表明，兩者的發(fā)病原因存在一定相關(guān)性。兩種疾病間有著共同的危險(xiǎn)因素，如年齡、性別、吸煙、糖尿病、缺乏運(yùn)動(dòng)、促炎細(xì)胞因子(IL-6和TNF)、骨保護(hù)素、硬化蛋白、蛋白質(zhì)和FGF23。氧化應(yīng)激隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，促進(jìn)氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，抑制骨組織內(nèi)的成骨細(xì)胞分化而刺激動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的成骨細(xì)胞分化[33]。成骨細(xì)胞自噬不足導(dǎo)致礦化減少而易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。較高的血清C反應(yīng)蛋白水平和促炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-6和TNF與嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[34]。骨保護(hù)素是RANK-RANK配體途徑的一種天然抑制劑，是破骨細(xì)胞激活的主要途徑，因此抑制骨吸收。

骨轉(zhuǎn)換與骨內(nèi)供血直接相關(guān)[35]。成骨細(xì)胞可能來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，成骨細(xì)胞骨形成伴隨著氧耗。骨細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)信號(hào)分子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、內(nèi)皮素和硝酸氧化物來(lái)進(jìn)行交流。β-腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)血管緊張度、血管收縮和骨形成。骨血管伴隨著骨生長(zhǎng)和骨折修復(fù)期間的骨形成，在組織學(xué)研究中，髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)的患者與骨關(guān)節(jié)炎全髖關(guān)節(jié)置換的患者相比，骨內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化者的病變可能更常見、更嚴(yán)重[36]。類似地，在患者單側(cè)下肢動(dòng)脈疾病與對(duì)側(cè)下肢相比，受影響的下肢有顯著低的BMD和骨礦物質(zhì)含量(bone mineral content，BMC)值[37]。因此，說(shuō)明骨骼內(nèi)的血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，將會(huì)影響骨內(nèi)供血，成骨細(xì)胞骨形成氧耗不足，導(dǎo)致骨質(zhì)形成減少，最終造成骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

6 結(jié)論

骨質(zhì)疏松是一種全身代謝性疾病，與年齡顯著相關(guān)，常與高齡老人的多種慢性疾病并存，其發(fā)病、治療方面存在復(fù)雜性。在上述幾種疾病中，一方面，TNF-a、IL-6等炎癥因子可通過(guò)一系列反應(yīng)影響骨代謝，促進(jìn)破骨細(xì)胞活動(dòng)，增加骨吸收，抑制成骨細(xì)胞活動(dòng)，減少骨形成，加重骨質(zhì)流失。另一方面，由于高齡老人的其他慢性病或自身器官隨年齡增長(zhǎng)而退化導(dǎo)致消化道、腎功能障礙及老年人雌激素的缺乏，使得鈣、磷、維生素D、雌激素、甲狀旁腺激素、生長(zhǎng)激素以及一些骨代謝相關(guān)因子的攝入或吸收減少，或丟失過(guò)多，導(dǎo)致骨代謝過(guò)程中一些重要的原料或中間產(chǎn)物缺乏，使得成骨細(xì)胞的合成受到抑制。另外，高齡老人因合并有其他疾病，限制了自身的戶外活動(dòng)，缺乏光照、缺少勞動(dòng)鍛煉，導(dǎo)致維生素D攝入不足，造成骨質(zhì)合成的原料缺乏，而運(yùn)動(dòng)較少又會(huì)導(dǎo)致骨骼肌肉力量降低導(dǎo)致骨吸收增加，這兩個(gè)因素都會(huì)造成骨質(zhì)疏松。另外，高齡老人由于自身器官功能的退化，引起消化道吸收功能減退，所以高齡老人大多數(shù)存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)量指數(shù)下降，同樣也是形成骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。目前影像學(xué)上診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)是雙能X線吸收測(cè)量法(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)，但仍需與臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素及其他輔助檢查結(jié)果相結(jié)合進(jìn)行綜合判斷。對(duì)于存在上述幾種疾病的高齡老人，發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)定期進(jìn)行骨密度的測(cè)定，早診斷、早治療。治療上除常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物治療外，應(yīng)結(jié)合引起骨質(zhì)疏松其他基礎(chǔ)疾病的治療，對(duì)于已發(fā)生骨質(zhì)疏松的高齡老人，應(yīng)預(yù)防脆性骨折的發(fā)生，尤其是對(duì)于自主生活能力較差，跌倒風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。對(duì)于存在多種發(fā)生骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)預(yù)防骨質(zhì)的減少。高齡老人仍然是骨質(zhì)疏松發(fā)病的高危人群，在合并其他多種慢性疾病時(shí)，更應(yīng)警惕發(fā)生骨質(zhì)疏松，除了抗骨質(zhì)疏松的藥物治療外，還可以進(jìn)行活動(dòng)鍛煉、改善不良生活習(xí)慣，同時(shí)也要警惕抗骨質(zhì)疏松藥物引起的不良反應(yīng)。因此對(duì)于高齡人群中合并多種慢性疾病的患者，應(yīng)早期監(jiān)測(cè)患者BMD，早期干預(yù)治療，可有效改善患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。