冠心病介入治療術(shù)后再狹窄防治的研究進展

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1 再狹窄的嚴峻現(xiàn)狀

冠心病(CHD)是目前嚴重危害人類健康并致死的疾病之一，有統(tǒng)計表明我國冠心病發(fā)病率及其死亡率均呈上升趨勢[1]。隨著醫(yī)學的發(fā)展，第一例經(jīng)皮冠狀動脈管腔成形術(shù)(PTCA)治療成功后，開啟了冠心病的治療新篇章，然而，PTCA術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率不容忽視，PTCA術(shù)后(3～6)個月病人術(shù)后再狹窄(RS)率高達30%～50%[2]。隨著金屬裸支架(BMS)的問世，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后6個月支架內(nèi)再狹窄(IRS)率較前明顯降低，為10%～30%。很快，藥物洗脫支架(DES)的應(yīng)用使IRS 率下降至 10% 以下[3]，DES無疑是冠心病介入治療的又一大里程碑。然而，各種支架的應(yīng)用仍不能根治再狹窄，再狹窄已成為當前心血管病學所面臨的重大挑戰(zhàn)。再狹窄的發(fā)生是一個極其復(fù)雜的病理過程，主要病理機制是內(nèi)膜增生[4]。目前國內(nèi)對其防治尚未達到共識。隨著醫(yī)療的發(fā)展，醫(yī)學對再狹窄的認識越來越深刻，再狹窄的防治受到廣大醫(yī)療工作者的重視，也取得了較好的成果。

2 再狹窄的防治

2.1 再狹窄的西醫(yī)防治

2.1.1 藥物與介入治療綜合 PCI術(shù)后積極口服抗血小板類藥物對于防治再狹窄極其重要。證據(jù)顯示：行PCI術(shù)的病人，尤其是ST段抬高型心肌梗死病人，堅持服用氯吡格雷對于防治再狹窄至關(guān)重要[5]。然而，長期服用氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板類藥出血風險增加，還可能誘發(fā)其他疾病。對于病變狹窄程度較輕、病灶較局限的病人，單純的PTCA就能取得較好的治療效果；對于病變狹窄程度較重、病灶彌漫的病人，單純的PTCA后可能導(dǎo)致擴張的血管彈性回縮，較易發(fā)展為再狹窄。BMS提供了一個更流暢的冠狀動脈管腔，將再狹窄發(fā)生率在PTCA基礎(chǔ)上降低10%～30%[3]。

2.1.2 支架材料的改進 然而，置入BMS術(shù)后，臨床上依然表現(xiàn)出一定比例的支架內(nèi)血栓形成[5]。Perez等[6]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)：與普通球囊比較，紫杉醇釋放冠狀動脈球囊導(dǎo)管后植入支架發(fā)生再狹窄的概率顯著降低。繼而，DES的問世有劃時代的意義。研究表明：與BMS相比，使用DES可顯著降低非ST段抬高型ASC病人再狹窄發(fā)生率、心源性死亡率及心肌梗死率，明顯改善病人預(yù)后，DES治療非ST段抬高型ASC更加安全、有效[7]。第一代DES主要包括雷帕霉素藥物洗脫支架(SES)和紫杉醇藥物洗脫支架(PES)。 DES在BMS的基礎(chǔ)上，降低了再狹窄發(fā)生率，但涂層的藥物除了能夠抑制內(nèi)膜增生外，也抑制了血管內(nèi)皮愈合，可能會增加支架內(nèi)血栓形成的風險，尤其是晚期支架內(nèi)血栓形成。其主要機制可能是支架與血管壁貼合度不良導(dǎo)致血小板聚集于縫隙中，形成血栓。有研究證實：第一代DES-SES植入后的10年內(nèi)，病人發(fā)生支架內(nèi)血栓形成及靶血管血運重建的概率分別為8%和11%，其中3～6年內(nèi)最高[8]。隨著介入診療技術(shù)的發(fā)展，介入治療后的并發(fā)癥越來越復(fù)雜，支架內(nèi)血栓形成不容忽視。第二代DES應(yīng)運而生，主要包括佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)和依維莫司藥物洗脫支架(EES)。Olesen等[9]臨床研究顯示：對于合并糖尿病的病人，SES在主要心血管事件(MACE)、靶血管血運重建及支架內(nèi)血栓形成等方面5年以內(nèi)的防治效果仍然優(yōu)于ZES。然而，對于不合并糖尿病的病人，SES植入的病人支架內(nèi)血栓形成的風險較高。具有雙聯(lián)抗血小板功能的藥物涂層的ZES，可降低1年內(nèi)不良心血管事件發(fā)生率[10]。第二代DES的安全性優(yōu)于第一代，在降低再狹窄療效方面并未表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。對于已經(jīng)形成的IRS，通常采用球囊擴張的方法撐開已經(jīng)狹窄的支架。Mamuti等[11]通過比較藥物洗脫球囊和藥物洗脫支架在治療IRS的療效，發(fā)現(xiàn)二者療效相當。且藥物洗脫球囊可避免額外的支架層的植入，可能作為治療IRS的更佳選擇方案。一項關(guān)于豬的動物實驗研究顯示：秋水仙堿結(jié)合常規(guī)球囊成形術(shù)治療IRS的療效與藥物洗脫球囊相當。秋水仙堿結(jié)合常規(guī)球囊血管成形術(shù)不需要植入第二個支架，可能成為治療IRS的新方案[12]。

2.1.3 其他新進展 基于血管平滑肌細胞增殖和新生內(nèi)膜形成的機制。Zhang等[13]通過小鼠的實驗證實：TIPE2可以抑制血管平滑肌細胞增殖，從而抑制損傷導(dǎo)致的血管再狹窄，可作為一種防治再狹窄的新的治療靶點。也有研究發(fā)現(xiàn)：與單純的BMS植入相比，聯(lián)合口服免疫抑制劑可降低血運重建的風險[14]。Chen等[15]通過一年的隨訪發(fā)現(xiàn)：長期口服曲美他嗪可有效降低DES植入術(shù)后病人支架內(nèi)再狹窄和主要心腦血管不良事件的發(fā)生率。給予再狹窄高風險病人口服藥物的方法防治再狹窄，可避免再次PTCA或第二層支架植入給血管帶來的損傷，不失為防治再狹窄的有效方案。邢曉倩等[16]通過磷酸酶基因的過表達對血管平滑肌細胞的影響觀察發(fā)現(xiàn)：磷酸酶基因過度表達能夠抑制血管平滑肌細胞增生，并誘使其凋亡。通過基因手段抑制血管內(nèi)膜增生，或阻斷再狹窄形成過程中的任一環(huán)節(jié)可能成為防治再狹窄的新靶點。

2.2 再狹窄的中醫(yī)防治 中醫(yī)藥治療胸痹已有悠久的歷史，隨著醫(yī)學的發(fā)展，再狹窄成為中醫(yī)學發(fā)展面臨的新挑戰(zhàn)。相比西醫(yī)，中醫(yī)藥能夠發(fā)揮其多途徑、多靶點、整體治療及治病求本的優(yōu)勢。目前中醫(yī)藥防治再狹窄的研究取得一定的進展。張琛等[17]認為氣虛為再狹窄發(fā)病之根本，心脈痹阻為再狹窄基本病機，且痰濁、血瘀、熱毒等病理產(chǎn)物常常合而為病。臨床常在益氣活血的基礎(chǔ)上合并化痰、清熱、養(yǎng)陰等治法。張偉等[18]通過探討益氣活血法對大鼠受損血管內(nèi)皮的藥理作用發(fā)現(xiàn)：益氣活血中藥能夠修復(fù)受損的血管內(nèi)皮，改善血管內(nèi)皮功能，有效抑制內(nèi)膜增生。同時，臨床研究發(fā)現(xiàn)：益氣活血方藥通脈口服液能夠提高冠心病病人PCI術(shù)后生活質(zhì)量，改善心電圖心肌缺血狀況，降低超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，有效降低再狹窄發(fā)生率[19]。一項Meta分析數(shù)據(jù)表明：通心絡(luò)膠囊與傳統(tǒng)西藥聯(lián)合應(yīng)用有預(yù)防再狹窄，降低心血管事件發(fā)生率的作用[20]。胸痹日久，機體正氣耗傷太過，損及陽氣，則應(yīng)益氣溫陽、活血化瘀。陳會君等[21]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)：益氣溫陽、活血化瘀方有促進PCI術(shù)后血管平滑肌細胞凋亡，防止內(nèi)膜增生、血管管壁增厚及減少管腔狹窄程度，從而防治再狹窄的作用。師卿杰等[22]認為氣虛血瘀雖為再狹窄病機之根本，不能完全概括其病理變化，還應(yīng)重視氣虛血瘀，瘀血內(nèi)停，日久化毒。因此，他在益氣活血的基礎(chǔ)上加用祛瘀毒的中藥防治再狹窄，能夠有效降低再狹窄發(fā)生率，改善病人臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。王淑敏[23]采用益氣活血養(yǎng)陰的治法防治再狹窄，證實了其有效性及安全性。王大英等[24]通過兔腹主動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)建造再狹窄模型，給予益氣活血化痰中藥治療，并檢測再狹窄相關(guān)基因c-fos基因：給予益氣活血化痰方藥治療后的兔c-fos基因表達受抑制，為益氣活血化痰法防治再狹窄提供了理論依據(jù)。以益氣活血為基本治則，根據(jù)證型變化合并溫陽、養(yǎng)陰、解毒等治法防治再狹窄能取得較好的療效。

3 展 望

隨著科技進步及醫(yī)學技術(shù)的不斷革新，介入材料的質(zhì)地及涂層藥物的改進，再狹窄發(fā)生率逐漸降低。臨床醫(yī)師手術(shù)操作技術(shù)隨著介入診療手段的普及逐漸嫻熟，經(jīng)驗缺乏所致支架與血管壁貼合不當?shù)炔l(fā)癥明顯減少。除此之外，免疫抑制、基因等手段被應(yīng)用于防治再狹窄。 中醫(yī)學為防治再狹窄做了重大貢獻：深刻理解氣虛血瘀的基本病機，并圍繞其基本病機辨證論治可有效防治再狹窄。中醫(yī)藥防治再狹窄有效發(fā)揮了其治病求本、綜合治療的優(yōu)勢，療效顯著。