中醫(yī)藥治療哮喘的作用機(jī)制研究進(jìn)展

任宇哲，李竹英

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

支氣管哮喘(bronchial asthma)簡(jiǎn)稱哮喘，是由多種細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。哮喘不僅嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量，而且還給患者及其家庭造成了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。哮喘屬于中醫(yī)學(xué)“哮病”的范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有關(guān)于“哮病”的記載，原文中所記載的“喘鳴”即與“哮病”相似。漢·張仲景在《金匱要略》中記載“咳而上氣，喉中水雞聲，射干麻黃湯主之?！?，明確地指出了哮病發(fā)作時(shí)的癥狀及治療方藥。經(jīng)過后世醫(yī)家的不斷發(fā)展，元·朱丹溪首次提出了“哮喘”的病名。明代更是將哮與喘進(jìn)行了明確的區(qū)別。哮病的發(fā)生為痰伏于肺，每因外邪侵襲、飲食不當(dāng)、情志刺激、體虛勞倦等誘因引動(dòng)伏痰而發(fā)，以致痰壅氣道，肺氣宣降功能失常。本病涉及肺、脾、腎三臟，總屬邪實(shí)正虛之證，在治療過程中急則治標(biāo)，待癥狀緩解之后以調(diào)肺、脾、腎為本，正如朱丹溪所云:“未發(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為急”。中醫(yī)藥治療哮喘具有良好的臨床療效，近年來中醫(yī)藥學(xué)者對(duì)中醫(yī)藥治療哮喘的作用機(jī)制進(jìn)行了深入的研究。筆者將近10年的中醫(yī)藥治療哮喘的作用機(jī)制研究做一綜述。

1 中醫(yī)藥對(duì)氣道炎癥的影響

哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。研究表明,嗜酸性粒細(xì)胞是慢性哮喘患者氣道的主要炎癥細(xì)胞[2]，在哮喘的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，并且與哮喘病情及嚴(yán)重程度相關(guān)[3]。蔡萃等[4]觀察發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷可以降低小鼠哮喘模型肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細(xì)胞水平，并且對(duì)相關(guān)的細(xì)胞因子及趨化因子有一定的調(diào)節(jié)作用。杜文靜等[5]研究發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷可以促進(jìn)小鼠哮喘模型肺組織內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，并可以調(diào)節(jié)小鼠抑凋亡基因蛋白和促凋亡基因蛋白的表達(dá)。在哮喘的發(fā)病過程中，許多炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子參與調(diào)控哮喘氣道慢性炎癥。姜玥等[6]研究平哮飲對(duì)哮喘模型小鼠的抗炎機(jī)制。結(jié)果顯示,平哮飲能夠明顯降低小鼠肺泡灌洗液及血清中的IL-4的含量，同時(shí)升高IFN-γ的含量，從而減輕氣道炎癥。王愛華等[7]觀察發(fā)現(xiàn)，固本防哮飲可以降低哮喘模型小鼠肺組織中STAT1蛋白的表達(dá)及IL-6、IL-8、TNF-α mRNA的表達(dá)。劉華等[8]使用異功散作用于幼年哮喘小鼠模型探討其作用機(jī)制。結(jié)果顯示,異功散可以降低小鼠肺泡灌洗液中IL-17的含量，提高IL-10的含量。以上研究表明，中醫(yī)藥治療哮喘，不僅通過調(diào)控炎癥細(xì)胞來改善氣道炎癥，還從調(diào)節(jié)炎癥因子及炎癥介質(zhì)方面來改善氣道炎癥，從而發(fā)揮中醫(yī)藥對(duì)哮喘的防治作用。

2 中醫(yī)藥對(duì)氣道高反應(yīng)性的影響

氣道高反應(yīng)性是哮喘的基本特征，是由于氣道對(duì)各種刺激因子呈現(xiàn)的高度敏感狀態(tài)，其原因主要與氣道的慢性炎癥有關(guān)，當(dāng)氣道受到變應(yīng)原或其他刺激后，多種炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，氣道上皮損害、上皮下神經(jīng)末梢裸露等從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性。因此有效的控制氣道炎癥是降低氣道高反應(yīng)性的重要治療途徑。張?chǎng)蔚萚9]研究發(fā)現(xiàn),肥大細(xì)胞參與了哮喘小鼠氣道對(duì)乙酰甲膽堿的高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)。王亞蘋等[10]對(duì)哮喘小鼠模型進(jìn)行霧化吸入薄荷醇。結(jié)果顯示,薄荷醇可以下調(diào)小鼠肺組織中的P 物質(zhì)，改善小鼠哮喘模型氣道高反應(yīng)性的狀態(tài)。王雅娟等[11]研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪可顯著改善哮喘大鼠對(duì)氨甲酰膽堿誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性。俞建芬等[12]研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖可以顯著降低哮喘模型小鼠對(duì)氯乙酰膽堿的反應(yīng)，降低RL。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,黃芪多糖可以降低哮喘小鼠的氣道反應(yīng)性，改善哮喘癥狀，有助于治療哮喘和預(yù)防哮喘發(fā)作。劉蓉等[13]對(duì)哮喘小鼠模型使用通光散湯。結(jié)果顯示,通光散湯可以減輕哮喘小鼠肺組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和管腔黏液分泌狀態(tài)，抑制氣道高反應(yīng)狀態(tài)。溫麗娜等[14]使用小兒止咳顆粒作用于大鼠哮喘模型。研究結(jié)果表明,本藥可以通過抑制炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子含量的增高降低哮喘大鼠的氣道高反應(yīng)性。金華良等[15]研究發(fā)現(xiàn),淫羊藿可改善哮喘模型氣道高反應(yīng)性，這與其抑制氣道炎癥及改善氣道重塑相關(guān)。

3 中醫(yī)藥對(duì)氣道重塑的影響

氣道重塑是哮喘的重要病理特征，也是哮喘遷延難愈的重要環(huán)節(jié)，氣道重塑的發(fā)生與持續(xù)存在的氣道炎癥和反復(fù)的氣道上皮損傷及修復(fù)有關(guān)。預(yù)防和抑制氣道重塑是中醫(yī)藥治療哮喘的有效途徑之一。余燕玲等觀察健脾補(bǔ)肺化痰方對(duì)哮喘大鼠的作用機(jī)理。研究發(fā)現(xiàn),該方可以降低大鼠血清中的EGF含量及肺組織中的MMP-9含量[16]，而EGF及MMP-9在氣道炎癥及氣道重塑方面發(fā)揮著重要的作用。羅永峰等[17]研究發(fā)現(xiàn),天龍咳喘靈水煎劑能夠有效防治哮喘小鼠的氣道重構(gòu)，這可能與天龍咳喘靈能夠下調(diào)α-SMA的過表達(dá)及抑制肌纖維母細(xì)胞活化有關(guān)。鄭明昱等[18]研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷可以降低小鼠肺組織中NF-κB與TGF-β1的表達(dá)水平，并且發(fā)現(xiàn)肺組織中的NF-κB與TGF-β1的蛋白表達(dá)水平與平滑肌厚度、膠原纖維量成正相關(guān)。李海燕等[19]研究發(fā)現(xiàn),“全蝎-蜈蚣”藥對(duì)可減少哮喘模型大鼠支氣管壁和平滑肌厚度，減輕膠原纖維增生，對(duì)氣道重塑有一定的改善或延緩作用。劉鑫等[20]研究發(fā)現(xiàn),射干麻黃湯可抑制哮喘大鼠氣道重塑的發(fā)生，其機(jī)制可能與下調(diào)HIF-1α及VEGF的表達(dá)有關(guān)，且其抑制哮喘氣道重塑的程度與射干麻黃湯的劑量呈正相關(guān)。陳偉等[21]研究發(fā)現(xiàn),甘草次酸可以上調(diào)促凋亡因子Bax、Caspase-3和下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2，這可能是甘草次酸改善哮喘大鼠氣道炎癥及氣道重塑的作用機(jī)制。唐秋鳳等[22]發(fā)現(xiàn),地龍可以降低哮喘小鼠肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)(EOS)、氣道膠原蛋白沉積、黏蛋白糖原表達(dá)水平，從而改善哮喘引起的氣道重塑。

4 中醫(yī)藥對(duì)免疫功能的影響

哮喘的發(fā)生機(jī)制與免疫功能紊亂密切相關(guān)，大量的研究證明中醫(yī)藥能通過調(diào)節(jié)免疫功能從而發(fā)揮治療哮喘的作用，中醫(yī)學(xué)者在探討中醫(yī)藥治療哮喘作用機(jī)理的研究也已涉及分子生物學(xué)水平。許多研究證據(jù)表明,中藥復(fù)方、中藥單味藥、中藥單體等都能通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞免疫發(fā)揮防治哮喘的作用[23]。張偉等[24]研究發(fā)現(xiàn),懸灸“大椎”穴可以抑制大鼠血清IL-4的分泌，減輕IgE的炎性反應(yīng)，提高IFN-γ/IL-4水平，從而改善哮喘大鼠細(xì)胞免疫機(jī)制。王志旺等[25]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸能夠抑制陰虛哮喘小鼠模型血清及肺泡灌洗液中的IL-17、TNF-α與肺組織中的RORγt,緩解Th17優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮平喘作用。姜暉等[26]研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪可以調(diào)控哮喘小鼠模型的Treg細(xì)胞的功能，進(jìn)而抑制Th17細(xì)胞的數(shù)量以及功能，降低IL-17細(xì)胞因子的分泌。鄭琦等[27]研究發(fā)現(xiàn),紅景天可以調(diào)控哮喘小鼠Th17/Treg T細(xì)胞及其細(xì)胞因子，從而抑制哮喘小鼠氣道炎癥反應(yīng)。金華良等[28]發(fā)現(xiàn),哮喘小鼠脾臟中的CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞Foxp3蛋白表達(dá)下降，而淫羊藿苷可以上調(diào)肺組織Foxp3蛋白表達(dá)。桂潔等[29]觀察陽(yáng)和平喘顆粒對(duì)哮喘大鼠模型的影響，其結(jié)果顯示陽(yáng)和平喘顆粒可通過下調(diào)AP-1mRNA的表達(dá)量，阻礙細(xì)胞下游因子IL-4、Ig-E的合成。黃東暉等[30]發(fā)現(xiàn)哮喘小鼠存在疫異常的狀態(tài)，在哮喘小鼠身上使用喘可治注射液后，發(fā)現(xiàn)該藥能夠誘導(dǎo)Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成，從而調(diào)整小鼠機(jī)體紊亂的免疫狀態(tài)。

5 小結(jié)

哮喘是一種發(fā)病原因和機(jī)制比較復(fù)雜的疾病，是臨床的多發(fā)病、常見病。隨著工業(yè)化的進(jìn)展，全球哮喘患病率逐年增高。由于哮喘的發(fā)病率不斷上升以及對(duì)人類的嚴(yán)重危害，醫(yī)學(xué)上從各個(gè)角度對(duì)哮喘進(jìn)行了研究，尤其是對(duì)作用機(jī)制的研究已經(jīng)成為目前的熱點(diǎn)。從上述內(nèi)容可見,中醫(yī)藥治療哮喘的實(shí)驗(yàn)研究取得了大量的進(jìn)展，但仍存在不足。首先，哮喘屬于中醫(yī)學(xué)哮病的范疇，在臨床治療過程中采用辨證論治的原則，而中醫(yī)藥研究普遍使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的動(dòng)物模型，缺乏病證結(jié)合的動(dòng)物模型；其次，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究過程中仍然缺乏中醫(yī)藥的作用靶點(diǎn)研究；再次，中醫(yī)藥對(duì)哮喘的作用機(jī)制研究不夠全面；最后，中醫(yī)藥治療哮喘的非藥物療法的作用機(jī)制研究較少。隨著實(shí)驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)手段的不斷發(fā)展，在今后的研究中，中醫(yī)藥防治哮喘的機(jī)理研究會(huì)更加深入，更加全面，為中醫(yī)藥防治哮喘的作用機(jī)制提供更全面的數(shù)據(jù)。

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