國際最大樣本量多中心研究“坐實”右向左分流為偏頭痛發(fā)病機制
——訪吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任、神經(jīng)超聲主任邢英琦

文圖/中國醫(yī)藥科學(xué)記者 費 菲

偏頭痛是最常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病之一，嚴(yán)重影響患者的生活工作質(zhì)量，具有疼痛程度較重、易導(dǎo)致失能、慢性化趨勢等特點，臨床亦常見其發(fā)作后引發(fā)腦血栓、高血壓、腦出血。關(guān)于偏頭痛的病理生理學(xué)機制，相繼提出過多種學(xué)說，如敏化、皮層擴散性抑制（CSD）、三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)（TVS）損害、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等。近年來右向左分流（RLS）與偏頭痛的關(guān)系日益受到關(guān)注。2005年Schwerzmann M 等研究者在《神經(jīng)病學(xué)》（Neurology）的文章報告，偏頭痛患者右向左分流（RLS）在先兆偏頭痛人群中的發(fā)生率較正常人群增加了2.5倍。但也有近期研究（2015年Kahya Eren N、2010年Garg P等）認(rèn)為右向左分流（RLS）的發(fā)生率在偏頭痛與非偏頭痛人群中并無差別。由此可見，右向左分流與偏頭痛關(guān)系的結(jié)論尚存在爭議。那么，我國偏頭痛患者右向左分流的發(fā)生率如何？右向左分流是否為誘發(fā)偏頭痛的因素？因此，有必要進(jìn)行大樣本、多中心研究，以明確分析偏頭痛亞型與右向左分流的相關(guān)性，并進(jìn)一步分析偏頭痛患者左向右分流的流量大小和特點。

邢英琦教授等團隊2018年發(fā)表了一項中國偏頭痛患者右向左分流陽性率及分流類型的多中心-病例對照研究，由中國9家分中心共同完成。研究入組標(biāo)準(zhǔn)如下：2015年6月～ 2016年8月就診于9家分中心、18歲 ～ 65歲年齡段的偏頭痛患者與正常人群。正常人群是性格、年齡相匹配的健康志愿者，要求既往體健，無偏頭痛、無腦梗死、無暈厥等病史。偏頭痛患者嚴(yán)格根據(jù)國際偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICHD-Ⅲ試行版）明確診斷為偏頭痛的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)顱多普勒超聲證實存在嚴(yán)重顱內(nèi)外大血管狹窄及閉塞；顳窗穿透不良，發(fā)泡試驗未經(jīng)左側(cè)顳窗探測大腦中動脈；認(rèn)知障礙或循環(huán)及呼吸系統(tǒng)疾病等原因無法配合標(biāo)準(zhǔn)Valsalva動作；拒絕簽署知情同意的患者。

研究方法是經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影（c-TCD）操作。多普勒超聲發(fā)泡試驗通過國產(chǎn)TCD設(shè)備完成（帶有栓子監(jiān)測軟件，實時的秒表、血流曲線記錄及M-模經(jīng)顱多普勒超聲）。使用2MHz脈沖探頭于左側(cè)大腦中動脈（MCA）探查，使患者處于平臥位，用18G套管針穿刺右側(cè)肘靜脈，留置通路，然后接三通管。三通管分別接兩支10mL 注射器，第一支裝有9mL生理鹽水并吸入1mL空氣并回吸一滴患者血液，然后在兩個注射器間來回推注30次，使生理鹽水、空氣和血液混合均勻，成為混血激活鹽水，產(chǎn)生微泡（MBs）。此過程重復(fù)3次，第一次處于靜息態(tài)下，后兩次在進(jìn)行Vals-alva動作時，每次至少間隔5分鐘。Vals-alva動作是訓(xùn)練患者深呼吸后屏氣10秒，再呼氣（相當(dāng)于混血激活鹽水注入后15秒）。通過大腦中動脈（MCA）平均速度的下降，判定Vals-alva動作是否達(dá)標(biāo)。以3次操作中最多的一次微泡（MBs）個數(shù)作為該患者RLS分級的評估依據(jù)。

c-TCD對RLS的具體評判標(biāo)準(zhǔn)如下：RLS分流量分級是按3次檢查中數(shù)量最多的一次栓子的個數(shù)。Negative=無微泡信號，GradeⅠ=1～ 10MBs；GradeⅡ=11～25MBs；Grade Ⅲ＞25MBs，但無雨簾；GradeⅣ=雨簾型。根據(jù)靜息狀態(tài)下是否有分流，將RLS分為固有型和潛在型。

研究目的是明確中國偏頭痛患者右向左分流的陽性率、分流類型以及分流量大小，分析偏頭痛與右向左分流的關(guān)系。共納入1213例患者，其中偏頭痛組931例（女性695例），包括無先兆偏頭痛691例（女性521例）和先兆偏頭痛240例（女性174 例）；正常組282例。正常組比先兆偏頭痛組、無先兆偏頭痛組稍年輕（P＜0.001），各組間男女性別比例無差異（P＞0.05）。

研究結(jié)果顯示，先兆性偏頭痛組的右向左分流陽性率和大量分流比例，明顯高于無先兆性偏頭痛組和正常組（63.7% vs. 39.9% vs. 29.4%，P＜0.001；32.1% vs. 16.5% vs. 6.4%，P＜ 0.001），且先兆性偏頭痛組的右向左分流陽性率和大量分流比例，高于無先兆性偏頭痛組。兩組中量分流和小量分流比例無差異（P=0.141；P=0.061）。3級和4級合并為大量分流，兩組間中量分流和小量分流的比例無差異（P＞0.05）。結(jié)論是偏頭痛患者（包括有先兆和無先兆偏頭痛患者），右向左分流陽性率高于正常組，無先兆性偏頭痛組大分流高于正常組（16.5% vs. 6.4%，x2=17.47，P＜0.001），且以大量右向左分流為主，中至小量右向左分流及分流的類型與對照組無差異（P=0.99；P=0.88）。針對前述2015年Kahya Eren N、2010年Garg P等研究提出的右向左分流（RLS）的發(fā)生率在偏頭痛與非偏頭痛人群中并無差別的觀點，邢英琦教授認(rèn)為可能是樣本量不夠大。此項目前國際上最大樣本量的多中心研究結(jié)果表明，我國先兆性偏頭痛、無先兆性偏頭痛人群RLS陽性率均高于正常人群。右向左分流，特別是大量的右向左分流，可能是先兆性偏頭痛及無先兆性偏頭痛的發(fā)病機制。先兆性偏頭痛、無先兆性偏頭痛患者的大量分流比例高于正常組，而中、小量分流無差異。因此，對于偏頭痛患者，應(yīng)考慮檢查其是否存在右向左分流。

邢英琦教授還進(jìn)行了偏頭痛患者右向左分流與無癥狀性腦缺血損傷的相關(guān)性研究，多中心開展了偏頭痛右向左分流患者顱內(nèi)的缺血灶是否增加的磁共振成像（MRI）研究。我們知道，偏頭痛患者無癥狀性腦缺血發(fā)生率是上升的，偏頭痛是無癥狀性腦缺血損傷的危險因素。無癥狀性腦缺血損傷的影像學(xué)表現(xiàn)可分為無癥狀性腦梗死（SBI）、白質(zhì)高信號（WMH）。其機制可能是皮質(zhì)擴散抑制（CSD）導(dǎo)致低灌注壓及血流減少、偏頭痛與卒中有共同的易感基因、偏頭痛藥物治療的收縮血管、右向左分流（RLS）。既然前述研究已經(jīng)明確了偏頭痛與右向左分流相關(guān)，偏頭痛患者腦缺血灶增加，那么是右向左分流引起了腦缺血病灶的增加嗎？右向左分流是否為引發(fā)偏頭痛患者高發(fā)腦缺血性損傷的潛在機制呢？

研究方法：RLS分型為靜息狀態(tài)下是否存在微泡信號，根據(jù)偏頭痛患者是否有右向左分流分為兩組。同時根據(jù)靜息狀態(tài)下是否有分流，將RLS分為固有型和潛在型。根據(jù)微泡（MBS）的最大量分級：0級=無栓子；Ⅰ級=1～10栓子，Ⅱ級=栓子＞10且無雨簾；Ⅲ級=雨簾狀。MRI圖像記錄腦缺血病灶，MRI檢查顯示的無癥狀性腦梗死病灶根據(jù)位置分為前循環(huán)/后循環(huán)/混合，單發(fā)/多發(fā)、腦白質(zhì)高信號分為腦室旁、深白質(zhì)、混合。無癥狀腦梗死（SBI）的定義是指血管分布區(qū)域小的腦實質(zhì)損傷，在MRI所有序列與腦脊液信號相同，幕上的病變在FLAIR上有環(huán)形膠質(zhì)增生，即腦梗死灶。要注意的是基底節(jié)區(qū)，直徑＞3mm的損傷才可記錄為無癥狀腦梗死，與血管周間隙區(qū)分。

腦白質(zhì)高信號（WMH）的定義是指位于白質(zhì)區(qū)域，T2WI及FLAIR上相對應(yīng)的高信號改變；深白質(zhì)高信號（dWMH）：側(cè)腦室旁的深白質(zhì)纖維走行區(qū)域。腦室旁高信號（pWMH）是指腦室前角、后角、體部周圍（1cm范圍以內(nèi)）。與無右向左分流（0級）的偏頭痛患者相比，不同級別分流量的偏頭痛患者出現(xiàn)腦白質(zhì)高信號的頻率相近，基線數(shù)據(jù)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。固定性RLS組及潛在型RLS組與無RLS組相比，無癥狀性腦梗死及白質(zhì)高信號的發(fā)生率均無明顯差異，即與分流量有關(guān)，與分流類型無關(guān)，大的分流容易引起偏頭痛發(fā)作和腦梗死灶增加。本研究中，偏頭痛患者存在RLS與白質(zhì)高信號之間未發(fā)現(xiàn)明顯關(guān)聯(lián)，但雨簾型RLS增加了無癥狀性腦梗死的發(fā)生率，其可能是導(dǎo)致偏頭痛患者發(fā)生無癥狀性腦梗死增加的危險因素。研究的局限是納入患者中無癥狀腦梗死發(fā)生偏頭痛的比例較低（8.9%），未來有必要增加樣本量，從而提高統(tǒng)計學(xué)的效度。

專家小傳

邢英琦，現(xiàn)任吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任、神經(jīng)超聲主任，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師。中國超聲醫(yī)學(xué)工程學(xué)會顱腦與頸超聲專業(yè)委員會副主任委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會血管超聲專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會神經(jīng)超聲專業(yè)委員會副主任委員、國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會血管超聲專業(yè)委員會副主任委員、吉林省卒中學(xué)會神經(jīng)超聲專業(yè)委員會主任委員、國際血管聯(lián)盟（I.U.A.）中國分部血管超聲專家委員會副主任委員。國際血管聯(lián)盟是以血管外科醫(yī)師為主導(dǎo)的血管相關(guān)學(xué)科醫(yī)師參與的大型國際學(xué)術(shù)組織，擁有近百個國家的數(shù)千名會員。發(fā)表專業(yè)學(xué)術(shù)SCI論文30余篇，編《顱腦與頸動脈超聲診斷模板與圖譜》、主譯《無創(chuàng)性血管診斷學(xué)治療實用指南（第3版）》《神經(jīng)超聲指南》等著作，已主辦血管超聲培訓(xùn)班22期，為全國培訓(xùn)血管超聲學(xué)員上千名。

2008 ～ 2009年赴美國密歇根大學(xué)完成博士后工作。主要科研方向是腦血管病、頭頸部血管超聲對疾病的診斷、血管狹窄的診斷與個體化治療。在栓子檢測、發(fā)泡實驗、血管調(diào)節(jié)、臥立位腦血流、斑塊造影、肌肉超聲等領(lǐng)域有豐富的臨床經(jīng)驗。主持國家自然科學(xué)基金及教育部新教師基金等科研課題20余項。受邀擔(dān)任國際著名超聲學(xué)雜志ltraschall in der Medizin審稿人。主持開展的栓子監(jiān)測、發(fā)泡試驗、臥立位腦血流等新項目獲得吉林省科技進(jìn)步二等獎1項、吉林大學(xué)醫(yī)療成果二等獎3項。主持開發(fā)的“TCD與頸動脈超聲模板軟件”已在全國200多家醫(yī)院使用，智慧型發(fā)泡試驗軟件已在全國70多家醫(yī)院使用。被國家衛(wèi)生健康委員會選為“全國頭頸部血管超聲培訓(xùn)基地先進(jìn)個人”“培訓(xùn)基地優(yōu)秀專家” “腦卒中高危人群篩查和干預(yù)項目先進(jìn)個人”。