基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1/受體生物軸相互作用的研究進(jìn)展

車宇芳

（中日友好醫(yī)院 消化科，北京 100029）

趨化因子又稱趨化性細(xì)胞因子，是一類能趨化白細(xì)胞定向移動的小分子分泌蛋白。其受體是GTP-蛋白偶聯(lián)的跨膜受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）。 基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1） 歸屬于A類趨化因子，也叫趨化因子配體12（CXC chemokine ligand-12，CXCL12），是一種小分子量（ 8～10Kd）細(xì)胞因子，作為趨化因子家族成員之一，SDF-1存在于許多組織和器官細(xì)胞表面上的趨化因子受體（chemokine receptor 4，CXCR4）受體的腺體，并能夠與趨化因子受體特異性偶聯(lián)，參與多種信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。近來研究表明，SDF-1在胚胎發(fā)育、血管生成、炎癥、腫瘤、艾滋病等機(jī)體眾多的生理、病理過程中發(fā)揮重要作用。基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1/受體（SDF-1/CXCR4）生物軸，作為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchyal stem cells，MSCs）主要定植生物學(xué)因子，在組織修復(fù)過程中，能夠趨化循環(huán)干細(xì)胞到達(dá)損傷部位，促進(jìn)干細(xì)胞存活及橫向分化等；同時可以介導(dǎo)胚胎發(fā)育，細(xì)胞歸巢腫瘤轉(zhuǎn)移等生理活動，SDF-1/CXCR4生物軸被認(rèn)為是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域的重要分子靶標(biāo)之一，其與血行轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后密切相關(guān)，可以作為預(yù)測術(shù)后轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素等。我們簡要討論SDF-1/CXCR4生物軸在人體各細(xì)胞調(diào)節(jié)中的形成和功能。

1 SDF-1和CXCR4的介紹

趨化因子是由不同類型細(xì)胞分泌的能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動的低分子量（8-12KD）的細(xì)胞因子。趨化因子與受體結(jié)合后在許多病理生理過程中起重要作用。目前對于趨化因子及其受體研究較多的是CXCR4，SDF-1是它的唯一配體，系統(tǒng)命名CXCL12。SDF-1和CXCR4廣泛地表達(dá)于多種細(xì)胞和組織中，包括免疫細(xì)胞、腦細(xì)胞、心肌細(xì)胞等，在免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育過程中起著至關(guān)重要作用。同時含有血管生成促進(jìn)分子和抑制分子的CXC趨化因子家族在白細(xì)胞遷移、免疫應(yīng)答、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移中具有多重作用?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）被認(rèn)為是一種小的血管生成促進(jìn)趨化因子[1]，其首先被克隆為一種蛋白質(zhì)，其表面捕獲特殊氨基末端信號序列，人類CXCR4最初被確定為SDF-1的受體，是通過篩選趨化因子受體孤獨(dú)基因，其能誘導(dǎo)人體細(xì)胞內(nèi)鈣離子以應(yīng)對人SDF-1的能力。通過克隆候選趨化因子受體并比較人氨基酸序列和人脫氧核糖核酸，隨后發(fā)現(xiàn)了小鼠CXCR4。最近研究已經(jīng)顯示，SDF-1與另一受體趨化因子受體 7（chemokine receptor 7，CXCR7）相結(jié)合[2]。

近年來很多研究指出，趨化因子SDF-1與其特異性受體CXCR4所構(gòu)成的SDF-1/CXCR4生物學(xué)軸在許多腫瘤的播散和器官特異性轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。SDF-1的構(gòu)成型和誘導(dǎo)型表達(dá)已經(jīng)在幾種組織中有所報(bào)道，如骨髓、心臟、肝、腎、胸腺、脾臟、骨骼肌和腦中[3]。SDF-1通過分析人和小鼠基因組結(jié)構(gòu)的選擇性剪接產(chǎn)生2個同工型，即SDF-1α和SDF-1β，SDF-1α包含 3個外顯子，編碼89個氨基酸的蛋白質(zhì)，而SDF-1β由4個外顯子組成，編碼93個氨基酸的蛋白質(zhì)。2種同工型的序列高度相似，僅在SDF-1β的C末端具有4個額外氨基酸的差異。其他趨化因子的基因是聚類的，而SDF-1不同，SDF-1已經(jīng)被映射到獨(dú)特的染色體定位和高度保守的序列，在不同物種的趨化因子家族中表現(xiàn)出獨(dú)特的生物學(xué)功能。隨后有研究發(fā)現(xiàn)在成年大鼠腦、心臟和肺臟中，存在著另一個名為SDF-1γ的剪接變異體。最近，Cavnar等人報(bào)道了在不同組織中有另外 3 種人剪接變體 SDF-1δ，SDF-1ε和 SDF-1ζ[4]。 將來，更多的調(diào)查研究來確認(rèn)這些SDF-1變異體的功能。

研究得知，SDF-1和CXCR4之間的相互作用影響多個下游信號通路，其調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動性、趨化反應(yīng)、細(xì)胞粘附和基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)的各種生物學(xué)效應(yīng)[5]。通過CXCR4受體激活蛋白質(zhì)途徑導(dǎo)致幾種信號級聯(lián)的調(diào)節(jié)，包括腺苷酸環(huán)化酶失活、激活富含脯氨酸激酶2、Rho GTP酶激活、MAPK激活 p42/44-ELK-1、Jak/STAT 和 PI3K-AKT-NF-κB 軸、Crk 和 Crk-L、粘著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）、細(xì)胞質(zhì)銜接相關(guān)蛋白 （P130 Crk-associated substance，p130Cas）和樁蛋白以及磷脂酶 C（phospholipase C，PLC）、蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）和鈣釋放[6]。 第 2 個SDF-1受體、CXCR7也可能激活MAPK、PI3K和Jak/STAT通路，從而調(diào)節(jié)干/祖細(xì)胞遷移[7]，SDF-1/CXCR4信號軸參與到大鼠穎下頌關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程中；SDF-1/CXCR4信號軸或許通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶 （extracellular signalregulatedkinase，ERK）信號通路引起基質(zhì)金屬蛋白酶 3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表達(dá)量的增加，但該具體機(jī)制仍需相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探索[8]。

2 SDF-1/CXCR4軸在胚胎發(fā)育和成人造血中的作用

SDF-1/CXCR4生物學(xué)軸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等的發(fā)育至關(guān)重要。SDF-1由多種類型骨髓（bone marrow，BM）基質(zhì)細(xì)胞和許多器官中的上皮細(xì)胞產(chǎn)生。有人研究證明，CXCR4基因敲除的小鼠在胚胎發(fā)育過程中就會死亡，缺乏這個配體或（其）受體的小鼠往往不能正常發(fā)育，表現(xiàn)為小鼠的造血系統(tǒng)、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育缺陷，其原因?yàn)樵谂咛グl(fā)育時期，不同組織來源CXCR4表達(dá)陽性的組織干細(xì)胞在SDF-1趨化下，遷移到相應(yīng)部位，進(jìn)一步分化發(fā)育成不同的器官。骨髓基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（bone marrow stromal cell derived factor-1，BMSDF-1）大多在未成熟的成骨細(xì)胞的骨內(nèi)膜區(qū)域中產(chǎn)生，這些細(xì)胞與干細(xì)胞壁相鄰，BMSDF-1在人和鼠的骨髓內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)[9]。SDF-1涉及許多種類細(xì)胞的遷移，增殖，分化和存活，包括人和鼠造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞。CXCR4廣泛用于各種細(xì)胞類型，包括造血、內(nèi)皮、基質(zhì)和神經(jīng)元細(xì)胞。已有敲除模型的研究顯示缺乏SDF-1或CXCR4的鼠胚胎具有多種缺陷，有些是致死的，包括骨髓淋巴細(xì)胞和骨髓造血受損。雖然胎兒肝臟中的B淋巴細(xì)胞生成也受損，因事實(shí)上這種趨化因子也是前B細(xì)胞生長因子，但是胚胎胸腺中的T細(xì)胞發(fā)育和胎兒肝臟中的骨髓發(fā)育不受影響[10]。研究證明，正常小鼠與CXCR4基因缺乏小鼠的腦相比較，發(fā)現(xiàn)CXCR4基因敲除小鼠在小腦結(jié)構(gòu)上出現(xiàn)異常，特別是外顆粒層的細(xì)胞過早地進(jìn)入到內(nèi)顆粒層，以至于不能正常出生。這些結(jié)果證明了SDF-1/CXCR4軸在確定的胎兒肝臟干細(xì)胞歸巢到骨髓和/或在胚胎發(fā)育期間保留造血和器官再增殖的重要作用。

3 SDF-1/CXCR4軸在腫瘤轉(zhuǎn)移和組織修復(fù)中的作用

腫瘤的發(fā)生是正常細(xì)胞在多因素共同作用下，經(jīng)多步驟、遭受多重打擊的復(fù)雜過程。慢性感染遷延不愈、病原持續(xù)刺激、病毒、毒素的遺傳毒性導(dǎo)致的異常增殖反應(yīng)都可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。趨化因子能募集特定的白細(xì)胞到炎癥區(qū)，如果趨化因子持續(xù)高表達(dá)，有可能會造成廣泛的組織損傷，增加癌變的概率。侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要生物學(xué)特征，也是許多惡性腫瘤的主要死因，腫瘤的遷移并非隨機(jī)發(fā)生，而是因?yàn)槭艿阶陨砑?xì)胞趨化因子和受累器官趨化因子的影響所致，SDF-1和CXCR4生物軸之間的相互作用已經(jīng)顯示出其能介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。有研究模擬SDF-1/CXCR4生物學(xué)軸提出了器官特異性轉(zhuǎn)移的理論模型：CXCR4在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，與此相應(yīng)，SDF-1在腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官如淋巴結(jié)、肺、肝、骨中高表達(dá)，而在非常規(guī)轉(zhuǎn)移器官中表達(dá)水平卻很低，腫瘤細(xì)胞憑借SDF-1與CXCR4的特異性親和力，最終導(dǎo)致腫瘤向這些器官的特異性轉(zhuǎn)移。在多種人類惡性腫瘤（包括乳腺癌，肝癌，胰腺癌，前列腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）中已經(jīng)檢測到CXCR4的過度表達(dá)[1]。SDF－1/CXCR4軸作為舌癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個重要途徑發(fā)揮著重要作用，可成為一個抗腫瘤治療靶點(diǎn)，關(guān)于淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移的機(jī)制還需要更多的研究與探索[12]。李偉發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌SDF-1/CXCR4生物軸活性升高可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞形成新生血管，且轉(zhuǎn)移癌的SDF-1/CXCR4生物軸活性及新生血管密度明顯高于非轉(zhuǎn)移癌，同時也發(fā)現(xiàn)隨著SDF-1干預(yù)濃度的增加，細(xì)胞侵襲數(shù)目逐漸增多，更證實(shí)了SDF-1/CXCR4生物軸與細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移性密切相關(guān)[13]。迄今為止，SDF-1/CXCR4生物學(xué)軸在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用已經(jīng)分別在乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、喉癌、橫紋肌瘤等的研究中得到證實(shí)。這些數(shù)據(jù)支持SDF-1/CXCR4軸在一些腫瘤轉(zhuǎn)移形成中的作用關(guān)系。

由于CXCR4特定的炎癥趨化白細(xì)胞的作用，使它在不同的自身免疫性疾病中得到研究，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和自身免疫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性硬化癥等，SDF-1/CXCR4軸也參與組織修復(fù)。有研究已經(jīng)表明，四氯化碳介導(dǎo)的肝損傷，因介導(dǎo)SDF-1影響人CD34t祖細(xì)胞的增加，從而導(dǎo)致NOD/SCID小鼠的肝臟損肝增加，這表明SDF-1可直接利用造血祖細(xì)胞致組織損傷[13]。mayela等人已經(jīng)證明，能表達(dá)CXCR4的大鼠肌肉的衛(wèi)星細(xì)胞同時也可以表達(dá)SDF-1，這意味著特殊組織干細(xì)胞的遷移可能受SDF-1調(diào)控[14]。CXCR4在動脈粥樣硬化過程中通過控制中性粒細(xì)胞動員和穩(wěn)態(tài)從而起到了抗動脈硬化的作用[15]。

4 SDF-1/CXCR4生物軸是MSC的主要?dú)w巢因子

造血干細(xì)胞 （hematopoietic stem cells，HSCs）通常來源于骨髓，存在于外周血及臍帶血，具有較強(qiáng)的自我更新和分化發(fā)育能力，可產(chǎn)生各種類型的血細(xì)胞。供體造血干細(xì)胞歸巢是指HSCs通過靜脈移植經(jīng)外周血循環(huán)進(jìn)入受體后，經(jīng)復(fù)雜的分子間相互作用而介導(dǎo)的其在骨髓內(nèi)的識別與定位。SDF-1不僅作為骨髓CXCR4表達(dá)HSC的趨化因子，而且還影響其生存和增殖，SDF-1及其受體CXCR4在骨髓、內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞都可以表達(dá)。不論在正常狀態(tài)下還是組織損傷后，對于干細(xì)胞及骨髓祖細(xì)胞的歸巢和動員均起著至關(guān)重要作用。此外，在過去十年中，大量的數(shù)據(jù)支持了SDF-1/CXCR4軸在MSC的生物學(xué)和生理功能中也起重要作用這一新的假說[16]。SDF-1在損傷位點(diǎn)上調(diào)，作為一種潛在的化學(xué)誘導(dǎo)劑，用于修復(fù)顯現(xiàn)或隱藏表達(dá)CXCR4的骨髓基質(zhì)細(xì)胞，這些組織特異性器官修復(fù)或再生包括肝臟、心臟、腦[17]、腎臟[18]和皮膚[19]。此外，SDF-1在損傷組織中的局部傳遞促進(jìn)間充基質(zhì)和祖細(xì)胞在心臟病變和腦中的循環(huán)[17]。Leah等人已經(jīng)證明SDF-1在受傷的骨膜中被誘導(dǎo)，并通過在小鼠活的和死的骨移植物模型中誘導(dǎo)MSC至損傷部位來促進(jìn)軟骨內(nèi)骨修復(fù)[20]。Pelekanos等人還證實(shí)，MSCs表面的CXCR4對于通過人類供體骨髓抽吸物的MSC來介導(dǎo)和調(diào)節(jié)細(xì)胞至骨髓的遷移是重要的[21]。1999年Science上報(bào)道，CXCR4抗體孵育后的干細(xì)胞無法實(shí)現(xiàn)歸巢過程，這進(jìn)一步表明造血干細(xì)胞的植入是依賴于造血干細(xì)胞表面表達(dá)的CXCR4。歸巢包括一系列過程，以移植的干細(xì)胞粘附于骨髓血竇內(nèi)皮始，繼之以穩(wěn)定的粘附并穿行內(nèi)皮細(xì)胞，最終達(dá)到血管外骨髓微環(huán)境并開始重建造血。SDF-1與CXCR4相互作用可活化影響細(xì)胞分泌的重要轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，刺激CXCR4陽性的HSCs分泌基質(zhì)金屬蛋白酶 （MMPs，如MMP2和MMP9）、一氧化氮和血管內(nèi)皮生長因子等細(xì)胞因子，有助于細(xì)胞外基質(zhì)中成分的降解及HSCs發(fā)生穿越細(xì)胞外基質(zhì)的移行，而利于HSCs歸巢及定位于造血微環(huán)境。

SDF-1/CXCR4生物學(xué)軸是指由趨化因子SDF-1與其特異性受體CXCR4相互作用而構(gòu)成的一個與細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞遷移有密切關(guān)系的偶聯(lián)分子對，其實(shí)質(zhì)在于CXCR4對其配體SDF-1的高度親和力和絕對特異性，目前發(fā)現(xiàn)的SDF-1受體主要有CXCR4和CXCR7兩種，因CXCR7發(fā)現(xiàn)較晚，醫(yī)學(xué)界對SDF-1/CXCR7生物軸的認(rèn)識尚處于初期階段，而SDF-1/CXCR4生物軸則已經(jīng)被證實(shí)參與機(jī)體多種生理功能?？傮w而言我們得出結(jié)論，存在于各種組織和器官中的SDF-1/CXCR4生物軸，作為MSCs主要的定植生物學(xué)因子，在促進(jìn)感染或者受損組織修復(fù)和再生中起到了非常重要的作用，同時在胚胎發(fā)育和造血中起重要作用，其也可以通過許多信號通路來介導(dǎo)腫瘤發(fā)生、侵襲、演進(jìn)、轉(zhuǎn)移，此外，SDF-1/CXCR4生物軸作為MSC的主要?dú)w巢因子，可以在未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展中將這種生物學(xué)效應(yīng)應(yīng)用于臨床研究和治療，從而促進(jìn)MSCs定植于動物模型和人體組織?，F(xiàn)在已有CXCR4拮抗劑，如AMD3100已被批準(zhǔn)與G-CSF作為造血干細(xì)胞動員劑聯(lián)合應(yīng)用于非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者治療。目前許多關(guān)于CXCR4的其他小分子抑制劑也在臨床研究中[22]，是否有副作用產(chǎn)生，目前無報(bào)道，需要嚴(yán)密監(jiān)測。CXCR7是否可以替代CXCR4作為SDF-1的受體，可能會增加干預(yù)趨化因子信號選擇性的療法的可能性，比如靶向使趨化因子受體二聚化[23]，需要進(jìn)一步研究。趨化因子眾多，具體到SDF-1/CXCR4軸的國內(nèi)研究尚少，這種配體/受體軸的生物學(xué)特性及機(jī)制需要我們進(jìn)一步努力研究，隨著研究的深入，我們有理由期望SDF-1/CXCR4生物學(xué)軸成為一種新的腫瘤標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)。

[1]D Tseng，DA Vasquez-Medrano，Brown JM，et al.Targeting SDF-1/CXCR4 to inhibit tumour vasculature for treatment of glioblastomas[J].British Journal of Cancer，2011，104：1805-1809.

[2]Alexandre Denoyer，David Godefroy，Célérier I，et al.CXCR3 antagonism of SDF-1（5～67）restores trabecular function and prevents retinal neurodegeneration in a rat model of ocular hypertension[J].PLoS One，2012，7（6）：e37873.

[3]William Hiesinger，Andrew B，Goldstone，et al.Re-engineered stromal cell-derived factor-1α（SDF）and the future of translatable angiogenic polypeptide design[J].Trends Cardiovasc Med，2012，22（6）：139-144.

[4]Cavnar SP，Ray P，Moudgil P，et al.Microfluidic source-sink model reveals effects of biophysically distinct CXCL12-isoforms in breast cancer chemotaxis[J].Integr Biol（Camb），2014，6（5）：564-576.

[5]Chatterjee S，Behnam Azad B，Nimmagadda S，et al.The intricate role ofCXCR4 in cancer[J]，Adv CancerRes，2014，124： 31-82.

[6]Pawig L，Klasen C，Weber C，et al.Diversity and inter-connections in the CXCR4 chemokine receptor/ligand family：molecular perspectives[J].Front Immunol，2015，6：429.

[7]Sofia Lourenco，Vitor H，Teixeira，et al.Macrophage migration inhibitory factor-CXCR4 is the dominant chemotactic axis in human mesenchymal stem cell recruitment to tumors[J].J Immunol，2015，194（7）：3463-3474.

[8]王曉燕.SDF/CXCR4信號軸在MIA誘導(dǎo)的大鼠顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中作用及其機(jī)制初步探究[D].山東大學(xué)，2016.

[9]Singh A，Singh A，Sen D，et al.Mesenchymal stem cells in cardiac regeneration：a detailed progress report of the last 6 years（2010-2015）[J].Stem Cell Res Ther，2016，7：82.

[10]DoringY，PawigL，WeberC，etal.TheCXCL12/CXCR4 chemokine ligand/receptor axis in cardiovascular disease[J].Front Physiol，2014，5：212.

[11]Hsiao JJ，Ng BH，Smits MM，et al.Androgen receptor and chemokine receptors 4 and 7 form a signaling axis to regulate CXCL12-dependent cellular motility[J].BMC Cancer，2015，15：204.

[12]靳志萌.SDF-1/CXCR4與舌癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床與實(shí)驗(yàn)研究[D].天津醫(yī)科大學(xué)，2016.

[13]李偉，邢國輝，董佃國，等，原發(fā)性肝癌SDF-1/CXCR4軸與血管生成和病灶轉(zhuǎn)移相關(guān)性研究 [J].中華腫瘤防治雜志，2017，24（9）：606-610.

[14]Mayela Mendt，Jose E，Cardie.Stromal-derived factor-1 and its receptor，CXCR4，Are constitutively expressed by mouse liver sinusoidal endothelial cells：Implications for the regulation of hematopoietic cell migration to the liver during extramedullary hematopoiesis[J].Stem Cells Dev，2012，10；21（12）：2142-2151.

[15]Bobadilla M，Sainz N，Abizanda G，et al.The CXCR4/SDF1 axis improves muscle regeneration through MMP-10 activity[J].Stem CellsDev，2014，23（12）：1417-1427.

[16]Dar A，Schajnovitz A，Lapid K，et al.Rapid mobilization of hematopoietic progenitors by AMD3100 and catecholamines is mediated by CXCR4-dependent SDF-1 release from bone marrow stromal cells[J].Leukemia，2011，25（8）：1286-1296.

[17]Monsel A，Zhu YG，Gennai S，et al.Cell-based therapy for acute organ injury：Preclinical evidence and on-going clinical trials using mesenchymal stem cells[J].Anesthesiology，2014，121（5）：1099-1121.

[18]Oliver JA，Maarouf O，Cheema FH，et al.SDF-1 activates papillary label-retaining cells during kidney repair from injury [J].Am JPhysiolRenalPhysiol，2012，302 （11）：F1362-F1373.

[19]Min Cheng，Gangjian Qin.Progenitor cell mobilization and recruitment：SDF-1，CXCR4，α4-integrin，and c-kit[J].Prog Mol Biol Transl Sci，2012，111：243-264.

[20]Leah A，Marquez-Curtis，Anna Janowska-Wieczorek.Enhancing the migration ability of mesenchymal stromal cells by targeting the SDF-1/CXCR4 axis[J].Biomed Res Int，2013，561098.

[21]Pelekanos RA，Ting MJ，SardesaiVS，et.al.Intracellular trafficking and endocytosis of CXCR4 in fetal mesenchymal stem/stromal cells[J].BMC Cell Biol，2014，15：15.

[22]Bikash D，Shili X，F(xiàn)edora G，et al.Small molecule inhibitors of CXCR4[J].Theranostics，2013，3（1）：47-75.

[23]Koenen RR，Christian W.Therapeutic targeting of chemokine interactions inatherosclerosis[J].Nature Reviews Drug Discovery，2010，9（2）：141-153.