新藥時(shí)代的慢性淋巴細(xì)胞白血病治療

徐衛(wèi)

目前，慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）仍為一種不可治愈的疾病，隨著CD20單克隆抗體的出現(xiàn)，開始了CLL以利妥昔單抗（rituximab，R）為基礎(chǔ)的免疫化療時(shí)代。

在CLL8臨床試驗(yàn)[1]中，利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺方案（FCR方案）的良好療效奠定了其在年輕、體能狀態(tài)好的CLL患者中作為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案的地位。然而，CLL患者的中位年齡為72歲，由于FCR方案較大的免疫抑制作用及血液學(xué)毒性，限制了其在老年或有嚴(yán)重伴隨疾病患者中的使用。CLL10臨床試驗(yàn)[2]顯示，苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR方案）雖在反應(yīng)率、無進(jìn)展生存（progression-free-survival，PFS）及微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）持續(xù)陰性方面不及FCR 方案，但其總生存（overall survival，OS）與 FCR 相近，且耐受性良好；亞組分析發(fā)現(xiàn)，僅年齡≤65歲的患者可從FCR方案治療中獲益，而對于年齡＞65歲的患者，F(xiàn)CR方案并不優(yōu)于BR方案，而FCR方案的血細(xì)胞減少及感染的發(fā)生率卻顯著高于BR方案。同時(shí)，BR方案在MaBLe試驗(yàn)[3]中與利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥（chlorambucil，Chl）（R-Chl方案）進(jìn)行比較，BR 方案的完全緩解率優(yōu)于R-Chl方案，且并未明顯增加毒性。因此，對于年輕、體能狀態(tài)好的患者，F(xiàn)CR依舊是標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，而BR方案更加適合年齡＞65歲且體能狀態(tài)良好的老年患者，預(yù)計(jì)2017年底苯達(dá)莫司汀可以在我國上市，批準(zhǔn)的適應(yīng)證為初治CLL。在目前國內(nèi)苯達(dá)莫司汀未上市的情況下，減低劑量的FCR方案（FCR-Lite）也可以相應(yīng)降低毒副反應(yīng)。

在CLL11臨床試驗(yàn)[4]中，比較了疾病累積評分（cumulative illness rating scale，CIRS）＞6 分或肌酐清除率＜70ml/min的初診CLL患者接受Chl單藥、奧濱尤妥珠單抗（obinutuzumab,G）-Chl或R-Chl方案治療的情況，試驗(yàn)結(jié)果顯示G-Chl及R-Chl方案較Chl單藥顯著增加了治療反應(yīng)率和生存時(shí)間，且G-Chl方案較R-Chl方案有更高的MRD陰性率及更長的PFS。因此，G-Chl和R-Chl方案對于老年、體能狀態(tài)差、不能耐受強(qiáng)烈化療的患者具有較好的療效。在目前國內(nèi)奧濱尤妥珠單抗未上市的情況下，R-Chl方案也能顯著延長老年體弱患者的生存期。

近年來，隨著對CLL發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，尤其是對B細(xì)胞受體信號通路的研究，許多小分子抑制劑及新的單克隆抗體不斷開發(fā)應(yīng)用，CLL的治療也發(fā)生了巨大改變。而在眾多新藥中如何取舍，則需根據(jù)患者的年齡、體能狀態(tài)及遺傳學(xué)特征等進(jìn)行選擇。

伊布替尼（ibrutinib）是一種口服的B細(xì)胞受體信號通路中布魯頓酪氨酸激酶（BTK）選擇性抑制劑。伊布替尼被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于CLL一線治療是依據(jù)RESONATE-2研究[5]，該研究比較了伊布替尼和Chl單藥治療初診老年CLL患者的效果，結(jié)果顯示單藥伊布替尼顯著增加治療總有效率（overall response rate，ORR），延長患者的PFS期和OS期。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，伊布替尼可顯著延長具有11q-、無免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（immunoglobulin heavy chain variable，IGHV）基因突變患者的PFS期；在伊布替尼組，無論有無11q－或IGHV突變，PFS差異并不顯著。從安全性來看，伊布替尼的耐受性也較Chl好。因此，單藥伊布替尼適合老年CLL患者的一線治療。伊布替尼治療復(fù)發(fā)難治（relapsed/refractory，R/R）CLL也具有較好的療效及安全性，ORR為71%，26個(gè)月的PFS率和 OS率分別為75%和83%[6]。因此，美國FDA于2014年批準(zhǔn)了伊布替尼用于R/R CLL的治療。2017年底伊布替尼在我國上市，批準(zhǔn)的適應(yīng)證為老年R/R CLL。

艾代拉利司（idelalisib）是一種口服的 PI3K δ的小分子抑制劑。美國FDA批準(zhǔn)其治療CLL是基于一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，在伴有腎功能不全或嚴(yán)重并發(fā)癥，不能耐受細(xì)胞毒性藥物的R/R CLL患者中比較了利妥昔單抗聯(lián)合艾代拉利司方案與利妥昔單抗聯(lián)合安慰劑的療效。結(jié)果顯示，所有患者中84%無IGHV突變，43%存在17p-或TP53突變;ORR分別為81%和13%，聯(lián)合安慰劑組的PFS期僅為5.5個(gè)月，而聯(lián)合艾代拉利司組尚未達(dá)到PFS期，12個(gè)月的OS率分別為92%和80%;且在聯(lián)合艾代拉利司組中，即使CLL患者具有p53基因異常或IGHV無突變的高危因素，但與無此危險(xiǎn)因素的患者相比，PFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。

Venetoclax是一類口服的抗凋亡蛋白BCL-2選擇性抑制劑，而對 BCL-XL的影響有限。在一項(xiàng)Ⅰ期Venetoclax單藥治療R/R CLL的劑量遞增研究中，具有不良預(yù)后因素（包括對氟達(dá)拉濱耐藥、17p－、IGHV無突變）的患者，ORR達(dá)71%～79%，完全緩解率達(dá)到 20%，其中包括5%的MRD陰性患者。由于Venetoclax最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腫瘤溶解綜合征，可導(dǎo)致患者死亡，因此推薦起始劑量為20mg/d，4周后逐漸遞增劑量至400 mg/d[8]。隨后一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究Venetoclax單藥治療具有17p－的R/R CLL患者，ORR高達(dá)79%，完全緩解率達(dá)7.5%，隨著給藥時(shí)間的延長，完全緩解率逐漸增加[9]。因此，美國FDA在2016年批準(zhǔn)了Venetoclax用于治療伴有17p－的R/R CLL。

Pembrolizumab是一種人源化PD-1抗體，PD-1在免疫逃逸中起重要作用。一項(xiàng)Pembrolizumab單藥治療R/R CLL患者療效及安全性Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，納入了16例R/R CLL患者及9例發(fā)生向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化（Ricter綜合征）的患者，Ricter綜合征組ORR為44%，包括1例完全緩解患者，而沒有發(fā)生Ricter綜合征的R/R CLL患者中無一例對Pembrolizumab有反應(yīng)。6例使用伊布替尼后發(fā)生Ricter綜合征的患者中，有5例出現(xiàn)淋巴結(jié)縮小。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，治療有反應(yīng)與高表達(dá)PD-1和PD-L1相關(guān)。該研究表明，Pembrolizumab對Ricter綜合征患者似乎更為有效[10]。

總之，新藥時(shí)代的CLL一線治療，對于體能狀態(tài)良好的患者，F(xiàn)CR方案依舊是標(biāo)準(zhǔn)治療方案;對于年齡較大，且體能狀態(tài)良好的患者，BR方案更為適合;若患者體能狀態(tài)差，不能耐受細(xì)胞毒性藥物，R-Chl方案及伊布替尼單藥可延長患者生存期。具有17p－、11q－及IGHV無突變的患者的預(yù)后較差，F(xiàn)CR方案并不能克服這些危險(xiǎn)因素的不良預(yù)后，而目前研究表明伊布替尼等新型小分子藥物可使這部分患者獲益。

對于FCR方案治療后緩解期24～36個(gè)月或更長的患者，再次使用FCR方案仍可使患者再次獲得緩解，然而，由于較強(qiáng)的骨髓抑制及可能出現(xiàn)的伴17號染色體異常的克隆演變限制了FCR方案的使用。而伊布替尼、艾代拉利司和Venetoclax均對伴有p53基因異常的R/R CLL有較好療效，并且患者耐受性良好。對于一小部分年輕、體能狀態(tài)好、有造血干細(xì)胞供者來源的高危患者（免疫化療后短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展、17p－、復(fù)雜核型等），異基因造血干細(xì)胞移植目前仍是一種有效的治療手段。新藥聯(lián)合嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）對于 R/R CLL 患者也具有很好的治療前景。

[1] Hallek M,Fischer K,Fingerle-Rowson G,et al.Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia:a randomised,open-label,phase 3 trial[J] .Lancet,2010,376(9747):1164-1174.doi:10.1016/S0140-6736(10)61381-5.

[2] Eichhorst B,Fink AM,Bahlo J,et al.First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine,cyclophosphamide,and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia(CLL10):an international,open-label,randomised,phase 3,non-inferiority trial[J] .Lancet Oncol,2016,17(7):928-942.doi:10.1016/S1470-2045(16)30051-1.

[3] Michallet A,Aktan M,Schuh A,et al.Rituximab in combination with bendamustine or chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia:primary results from the randomised phaseⅢ b mable study[A] //ⅩⅥ international workshop on chronic lymphocytic leukemia 2015 6-9 September 2015 Sydney,Australia[C] .Leuk Lymphoma,2015,56(suppl1):178.doi:10.3109/10428194.2015.1080893.

[4] Goede V,Fischer K,Busch R,et al.Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions[J] .N Engl J Med,2014,370(12):1101-1110.doi:10.1056/NEJMoa1313984.

[5] Burger JA,Tedeschi A,Barr PM,et al.Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia[J] .N Engl J Med,2015,373(25):2425-2437.doi:10.1056/NEJMoa1509388.

[6] Byrd JC,Furman RR,Coutre SE,et al.Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia[J] .N Engl J Med,2013,369(1):32-42.doi:10.1056/NEJMoa1215637.

[7] Furman RR,Sharman JP,Coutre SE,et al.Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia[J] .N EnglJ Med,2014,370(11):997-1007.doi:10.1056/NEJMoa1315226.

[8] Roberts AW,Davids MS,Pagel JM,et al.Targeting BCL2 with Venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia[J] .N Engl J Med,2016,374(4):311-322.doi:10.1056/NEJMoa1513257.

[9] Stilgenbauer S,Eichhorst B,Schetelig J,et al.Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion:a multicentre,open-label,phase 2 study[J] .Lancet Oncol,2016,17(6):768-778.doi:10.1016/S1470-2045(16)30019-5.

[10] Ding W,LaPlant BR,Call TG,et al.Pembrolizumab in patients with CLL and Richter transformation or with relapsed CLL[J] .Blood,2017,129(26):3419-3427.doi:10.1182/blood-2017-02-765685.