翁建平：從2型糖尿病東西方差異找到控制血糖的最優(yōu)策略

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲

根據(jù)全球糖尿病地圖（IDF Diabetes Atlas）2017年版（第8版）最新報(bào)告，2017年全球成人糖尿病患病人數(shù)約4.25億，預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病患者將可能達(dá)到6.29億。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)前任主任委員、教育部“長(zhǎng)江學(xué)者”特聘教授、中國(guó)糖尿病領(lǐng)域首席科學(xué)傳播專家，翁建平教授牽頭制定了我國(guó)2型糖尿病防治指南《中國(guó)2型糖尿病防治指南2013》《胰島素早期強(qiáng)化治療》國(guó)際共識(shí)，是國(guó)內(nèi)糖尿病科研和臨床治療領(lǐng)域的重量級(jí)專家，他從2型糖尿病的東西方差異著手，為我們帶來(lái)了控制血糖預(yù)防糖尿病的最佳方法。

2 型糖尿病的一級(jí)預(yù)防：生活方式干預(yù)大慶系列研究

與世界其他國(guó)家相比，我國(guó)糖尿病患病人數(shù)首屈一指，但并不是國(guó)家財(cái)政投入會(huì)最優(yōu)先考慮的疾病，因?yàn)檫€有更多致命疾病比如癌癥，以及傳染病。甚至還有人認(rèn)為糖尿病不是病，就是血糖升高而已，只不過(guò)與生活方式密切相關(guān)。應(yīng)該說(shuō)，這種說(shuō)法有合理的一面，但需要指出的是，如果說(shuō)與生活方式相關(guān)就不是病，那艾滋病的發(fā)病也是與生活方式相關(guān)的。糖尿病的發(fā)生有一定的病理生理基礎(chǔ)，特別是血糖長(zhǎng)期不達(dá)標(biāo)后，后續(xù)會(huì)發(fā)展為糖尿病引起的一系列的疾病，引起冠心病、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病足等并發(fā)癥。糖尿病腎病是歐美發(fā)達(dá)國(guó)家腎移植的第一大原因。糖尿病視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致成年人群失明的首位因素。40%的截肢是非外傷性截肢，是糖尿病足的問(wèn)題導(dǎo)致。

翁建平教授推斷，根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）和美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）網(wǎng)站公布的同期美國(guó)人糖尿病患者數(shù)據(jù)，結(jié)合我國(guó)糖尿病患病率調(diào)查數(shù)據(jù)，我國(guó)每年新診斷的糖尿病患者大約為680萬(wàn)人。

我國(guó)全國(guó)糖尿病調(diào)查結(jié)果顯示，1980年廣州≥20歲成年人的糖尿病患者為1.4萬(wàn)人，全國(guó)糖尿病患者總數(shù)為30萬(wàn)人，糖尿病患病率占總?cè)丝诓坏?%；30年后2010年我國(guó)的這一數(shù)字就達(dá)到11.6%。而同期亞洲其他國(guó)家情況如何呢？日本2型糖尿病患病率保持穩(wěn)定，印度2型糖尿病也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。中國(guó)和印度這兩個(gè)中低收入國(guó)家的糖尿病患病率不斷上升。翁建平教授認(rèn)為，2型糖尿病的發(fā)生率實(shí)際上與每個(gè)國(guó)家的特定時(shí)期有關(guān)，而不能與經(jīng)濟(jì)發(fā)展階段相脫離。只注重進(jìn)行創(chuàng)新藥的研發(fā)，并不一定能解決這些國(guó)家患病率升高背后的健康素養(yǎng)和飲食文化問(wèn)題。英國(guó)從1995年至2010年2型糖尿病患病率相對(duì)穩(wěn)定，增加不到2%，其中的原因值得我們思考。2008年金融危機(jī)后英國(guó)2型糖尿病患病率還出現(xiàn)下降，這一現(xiàn)象就充分揭示了2型糖尿病與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況密切相關(guān)。

糖尿病并不是簡(jiǎn)單的是“富貴病”的問(wèn)題，與我們傳統(tǒng)的起居飲食密切相關(guān)，它改變了我們的代謝要素和代謝環(huán)境，導(dǎo)致了新的代謝過(guò)程。未來(lái)幾年對(duì)糖尿病的研究必然以代謝研究作為重點(diǎn)領(lǐng)域，也將出現(xiàn)與糖尿病代謝問(wèn)題相關(guān)的專門雜志。

2014年公布的數(shù)據(jù)顯示，發(fā)展中國(guó)家基本取代發(fā)達(dá)國(guó)家占據(jù)了2型糖尿病患病率最高的前10名。德國(guó)、意大利和英國(guó)都不在其列，以往的這3個(gè)國(guó)家的2型糖尿病患病率分別排第6位、第9位和第10位。這說(shuō)明了兩個(gè)問(wèn)題，發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)2型糖尿病患病率的可控力增強(qiáng)和發(fā)展中國(guó)家2型糖尿病患病率的日益增長(zhǎng)。特別是美國(guó)在2014年在糖尿病的并發(fā)癥方面出現(xiàn)拐點(diǎn)，其中必然有其原因，值得引起我們的關(guān)注和警覺(jué)。2型糖尿病患病率的上升，外在因素是GDP的增長(zhǎng)和文化的轉(zhuǎn)型引起飲食文化的變化。最近的研究證明，基于病理生理機(jī)制的內(nèi)在因素是β細(xì)胞功能和內(nèi)在脂肪分布的不一致，導(dǎo)致東西方2型糖尿病發(fā)病率差異。

如何避免經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)的2型糖尿病發(fā)病快速增長(zhǎng)的問(wèn)題？東方人與西方人在2型糖尿病表型存在哪些差異？一是東西方的體型不同。亞洲人BMI處于較低水平時(shí)罹患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)就已經(jīng)升高，亞洲人比其他種族（/民族）每單位BMI的肥胖程度更高。雖然東方人的BMI更低，但2型糖尿病患病率卻更高。二是從2型糖尿病的自然病程和病理生理機(jī)制看，早相胰島素分泌β細(xì)胞功能障礙的特征表現(xiàn)為餐后高血糖，東方人餐后血糖更容易升高，三是東方人的β細(xì)胞功能和胰島素抵抗兩者間平衡不一致。東西方人群有著共同的兩大基本病理生理學(xué)基礎(chǔ)，即β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗，西方人糖尿病患病BMI 32是以胰島素抵抗為主，東方人糖尿病患病BMI 24以β細(xì)胞功能不足為主。西方人的2型糖尿病患者平均BMI為28～32，1型糖尿病平均BMI 25以下。四是東西方糖尿病遺傳的危險(xiǎn)評(píng)分也存在差異。

來(lái)自我國(guó)糖尿病調(diào)查抽取樣本的遺傳學(xué)研究顯示，遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分較高的2型糖尿病患者體型較瘦或β細(xì)胞功能較差。翁建平教授總結(jié)了兩個(gè)時(shí)期的糖尿病患病趨勢(shì)發(fā)現(xiàn)，1980年發(fā)病的2型糖尿病患者以遺傳因素為主，患者本身的病理生理機(jī)制容易導(dǎo)致糖代謝異常，而2015年則是攝入過(guò)多導(dǎo)致糖尿病。因此在治療方面應(yīng)考慮到這些差異。楊文英教授通過(guò)對(duì)兩代糖尿病患者和一代糖尿病患者與正常人比較研究明確了遺傳因素在2型糖尿病發(fā)病中的作用，但遺傳規(guī)律尚未發(fā)現(xiàn)，目前研究也沒(méi)有明確特定的遺傳因子可以解釋中國(guó)及西方國(guó)家流行情況的種族差異性。中國(guó)人與其他人種比較，糖尿病患病的特點(diǎn)是什么？在美國(guó)的中國(guó)人與在美國(guó)的黑人糖尿病患者比較研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人糖尿病人群以β細(xì)胞功能障礙為主，黑種人以胰島素抵抗為主，而西方人是兩者兼?zhèn)洹?/p>

2012年翁建平教授在2型糖尿病新治療方案研究與臨床應(yīng)用系列研究結(jié)果中指出，將空腹血糖細(xì)分為5.0至8.0，可以發(fā)現(xiàn)在糖尿病前期胰島β細(xì)胞功能已經(jīng)受損，且隨著空腹血糖升高，β細(xì)胞功能在繼續(xù)下降，代表降糖能力減弱。如果檢測(cè)空腹血糖在6.0以上，說(shuō)明胰島功能開(kāi)始下降。

糖尿病的二級(jí)預(yù)防的重要臨床研究

糖尿病預(yù)防是否可行？恰恰是中國(guó)研究證明了答案是肯定的，飲食均衡加運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防糖尿病。目前已隨訪23年的中國(guó)大慶糖耐量受損（IGT）研究是全球2型糖尿病一級(jí)預(yù)防的第一個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，在2008～2014年《柳葉刀》（The lancet）及其子刊報(bào)道了這一研究，結(jié)論是生活方式干預(yù)能影響2型糖尿病預(yù)防和死亡。1985年啟動(dòng)的大慶研究對(duì)全球2型糖尿病學(xué)預(yù)防研究產(chǎn)生了巨大的推動(dòng)作用。研究者在大慶抽取了11萬(wàn)職工和家屬，共篩查出577位糖尿病前期患者，將之分為飲食干預(yù)組、運(yùn)動(dòng)干預(yù)組、飲食加運(yùn)動(dòng)干預(yù)組以及對(duì)照組（無(wú)積極干預(yù)措施），研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)生活方式干預(yù)可預(yù)防或延緩2型糖尿病進(jìn)展，并為糖尿病前期患者帶來(lái)長(zhǎng)期獲益；而未進(jìn)行干預(yù)的糖尿病前期人群中93%發(fā)展為2型糖尿病，而6年生活方式干預(yù)組20年后發(fā)生2型糖尿病的危險(xiǎn)度下降43%，全組發(fā)生2型糖尿病時(shí)間平均可推遲316年，這說(shuō)明后續(xù)的長(zhǎng)期堅(jiān)持起到重要作用。

翁建平教授梳理總結(jié)了歷年來(lái)糖尿病防治領(lǐng)域重要的國(guó)際臨床研究概況。1977年的英國(guó)2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）納入新診斷2型糖尿病患者4209例，旨在觀察對(duì)2型糖尿病患者強(qiáng)化血糖控制能否降低2型糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明強(qiáng)化血糖和血壓控制可減少2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。PROactive研究納入伴急性心肌梗死的2型糖尿病患者5238例，該研究在前瞻性研究中證明了治療合并2型糖尿病的大血管病變高?；颊叩男Ч?。ADVANCE研究納入超過(guò)55歲的伴大血管疾病或一種及以上心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者11140例，是迄今為止規(guī)模最大的評(píng)價(jià)強(qiáng)化降壓和強(qiáng)化降糖在降低2型糖尿病患者大血管和微血管事件發(fā)生率方面的作用。2001年啟動(dòng)的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究ACCORD（控制2型糖尿病患者心血管危險(xiǎn)行動(dòng)），納入伴心血管疾病（CV）或有心血管疾病危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者10251例，主要觀察控制2型糖尿病患者的血糖至正常人水平（糖化血紅蛋白＜6.0%）能否降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。RECORD研究納入二甲雙胍和磺脲類最大耐受劑量的2型糖尿病患者4466例。英國(guó)學(xué)者Griffin等報(bào)道了在英國(guó)、丹麥和新西蘭3個(gè)國(guó)家實(shí)施的大型臨床試驗(yàn)ADDITION研究，入選社區(qū)醫(yī)院篩查和發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病患者3055例，治療也在當(dāng)?shù)氐纳鐓^(qū)醫(yī)院進(jìn)行。甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸研究（ORIGIN）是首項(xiàng)旨在將空腹血糖降到正常范圍的大型隨機(jī)對(duì)照研究，納入了伴心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者或空腹血糖異?；蚩诜悄土渴軗p患者12537例（中國(guó)的22個(gè)中心近500例病例也參與其中），其結(jié)果對(duì)于國(guó)內(nèi)的2型糖尿病治療策略也有一定的參考價(jià)值。

SAVOR研究納入伴心血管疾病危險(xiǎn)或已發(fā)生心血管疾病的2型糖尿病患者16492例。大型前瞻性多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的EXAMINE研究納入隨機(jī)分組前15～90 天內(nèi)發(fā)生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者5380例，主要臨床終點(diǎn)是包括心血管死亡、非致死性心梗和卒中的主要不良心血管事件（MACE）復(fù)合終點(diǎn)。

TECOS研究納入50歲有心血管疾病病史或高危因素，糖化血紅蛋白6.5%～8.0%的14735例2型糖尿病患者，旨在觀察新藥對(duì)心血管疾病的事件驅(qū)動(dòng)型的長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照研究，是觀察時(shí)間最長(zhǎng)并符合以上設(shè)計(jì)條件的研究。ELIXA研究納入糖化血紅蛋白5.5%～11.0%合并急性冠脈綜合征的6000例2型糖尿病患者。在血糖控制水平相近或相同的情況下，觀察特定降糖藥對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響。代表性研究有ELIXA研究、EXAMINE研究、TECOS研究等。另外，通過(guò)將兩組受試者設(shè)定不同降糖目標(biāo)值，使用各種可行措施使之血糖達(dá)標(biāo)，從而發(fā)現(xiàn)不同血糖水平或降糖治療強(qiáng)度對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響。代表性研究有UKPDS、ACCORD、ADVANCE等。

Empagliflozin （BI-10773）研究納入≥18歲，糖化血紅蛋白7.0%～10.0%，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高的2型糖尿病患者1.4萬(wàn)例。Leader研究納入糖化血紅蛋白≥7.0%，≥50歲+心血管疾?。–VD）患者，≥60歲+心血管（CV）危險(xiǎn)因子的患者7000例。DPP-4抑制劑利格列汀與格列美脲的心血管結(jié)局比較研究（CAROLINA研究）納入糖化血紅蛋白6.5%～8.5%，40歲～85歲，心血管疾病/心血管危險(xiǎn)因子/糖尿病器官損傷終末期9340例。研究旨在觀察磺酰脲類藥物（SU）是否與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

Rewind研究納入糖化血紅蛋白≤9.5%，50歲+心血管疾病，55歲+心血管疾病亞臨床期，≥60歲+心血管危險(xiǎn)因子的2型糖尿病患者9622例。REWIND旨在評(píng)估特定降糖藥能否保護(hù)2型糖尿病患者避免首次心血管事件，預(yù)防心血管疾病患者發(fā)生進(jìn)一步心血管事件。

DECLARE-TIMI 58研究納入33 個(gè)國(guó)家、年齡≥40歲，心血管風(fēng)險(xiǎn)高/已確診心血管疾病（CVD的2型糖尿病患者17150例，是迄今為止規(guī)模最大的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 SGLT-2 抑制劑心血管預(yù)后研究，中位隨訪時(shí)間為 4.2 年，旨在評(píng)估 SGLT-2 抑制劑對(duì)合并心血管風(fēng)險(xiǎn)高或確診心血管疾病的2型糖尿病患者發(fā)生心力衰竭或心血管死亡的影響。

CARMELINA研究是一項(xiàng)多國(guó)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入6979名≥18歲，糖化血紅蛋白6.5%～10%，微量蛋白尿或大量蛋白尿，既往大血管病變，腎功能受損的2型糖尿病患者。旨在觀察首個(gè)比較使用DPP-4抑制劑治療心血管高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的長(zhǎng)期臨床安全性。DEVOTE研究納入7500例糖化血紅蛋白≥7.0%或糖化血紅蛋白≤7.0%+胰島素治療者，≥50 歲伴有心血管疾病或腎臟疾病，或≥60歲伴心血管危險(xiǎn)因子的2型糖尿病患者，頭對(duì)頭比較兩種基礎(chǔ)胰島素——超長(zhǎng)效胰島素與甘精胰島素在2型糖尿病患者中的安全性。

糖尿病如何診斷？空腹血糖＞7.1mmol/L或是餐后兩小時(shí)血糖＞11.1mmol/L可以診斷糖尿病。我國(guó)2型糖尿病治療現(xiàn)狀與指南仍有差距。2013年美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（Am J Med）報(bào)道，我國(guó)91%的患者接受降糖治療，9%未用任何降糖藥物，口服降糖使用情況主要是二甲雙胍54.5%、促泌劑類47%，α-糖苷酶抑制劑31.7%，僅用胰島素的患者占17.5%；67%合并高血壓的2型糖尿病患者接受降壓治療[鈣拮抗劑39.1%，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）12.2%，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）23.7%。]；53%合并血脂紊亂患者接受調(diào)脂治療（應(yīng)用他汀類藥物的占40.2%）；31%合并心血管疾?。–VD）的患者接受阿司匹林治療。

2型糖尿病的二級(jí)預(yù)防著眼于讓糖尿病患者減少并發(fā)癥。2017年國(guó)家將糖尿病研究列入重點(diǎn)研究計(jì)劃，但國(guó)內(nèi)的指南與國(guó)際尚有差距，國(guó)內(nèi)指南的參考文獻(xiàn)多來(lái)自西方國(guó)家研究者。翁建平教授牽頭的研究結(jié)果顯示，2年隨訪的2型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療可能改變疾病的進(jìn)程。這一研究結(jié)果被引用為多個(gè)國(guó)家糖尿病指南制訂和臨床路徑修訂的重要證據(jù)，包括2009年美國(guó)2型糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）和歐洲2型糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASA）聯(lián)合指南、2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)糖尿病指南、2013年加拿大糖尿病學(xué)會(huì)指南等。

2型糖尿病的三級(jí)預(yù)防則是減緩糖尿病患者并發(fā)癥進(jìn)展。紀(jì)立農(nóng)教授的中國(guó)2型糖尿病患者心血管疾病危險(xiǎn)因素——血壓、血脂、血糖的全國(guó)性評(píng)估研究（3B研究），亞洲ATLAS研究，CONFIDENCE研究都做了這方面的探索。

綜上所述，改變世界指南的中國(guó)2型糖尿病研究，一級(jí)預(yù)防研究的代表無(wú)疑是大慶系列研究；二級(jí)預(yù)防可以參考早期胰島素強(qiáng)化治療系列研究結(jié)果；三級(jí)預(yù)防應(yīng)該設(shè)定什么樣的指南尚未清晰化，但該指南的制定擁有更廣闊的前景。我國(guó)糖尿病開(kāi)始進(jìn)入并發(fā)癥高發(fā)階段，因此三級(jí)預(yù)防工作意義重大，新藥研發(fā)應(yīng)集中在糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變兩大并發(fā)癥方面。

2型糖尿病臨床研究應(yīng)該集中在哪些領(lǐng)域？病因方面應(yīng)重視遺傳學(xué)研究、環(huán)境表觀遺傳學(xué)研究，預(yù)防方面研究應(yīng)著重阻斷糖耐量受損、空腹血糖受損者進(jìn)展為2型糖尿病。診斷研究主要應(yīng)集中在細(xì)分不同人群的診斷切點(diǎn)、精確的分型，更精確指導(dǎo)治療和預(yù)后。

治療研究主要集中于以下幾點(diǎn)：一是達(dá)標(biāo)人群分層管理，量化管理和規(guī)范化治療，提高2型糖尿病治療達(dá)標(biāo)率。二是2型糖尿病的并發(fā)癥的預(yù)防和治療應(yīng)探索低投入、高療效的糖尿病綜合治療模式；三是注重規(guī)律、長(zhǎng)期隨訪觀察；四是完善2型糖尿病綜合管理，建立登記數(shù)據(jù)庫(kù)；五是結(jié)合真實(shí)世界數(shù)據(jù)，進(jìn)行大型觀察性研究。