具有降低尿酸功效的海洋天然活性物質(zhì)研究進展

趙雨茜，熊何健，吳靖娜，蘇永昌，劉淑集，何傳波*，劉智禹*

(1.集美大學食品與生物工程學院，福建 廈門 361021；2.福建省水產(chǎn)研究所，福建省海洋生物增養(yǎng)殖與高值化利用重點實驗室，福建省海洋生物資源開發(fā)利用協(xié)同創(chuàng)新中心，福建 廈門 361013)

高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)及痛風(Gout)是現(xiàn)代臨床常見的代謝性疾病，近年來因發(fā)病率不斷上升且有年輕化趨勢，而逐漸受到大家的關注。據(jù)統(tǒng)計，在1980—1985年間，我國男性高尿酸血癥的患病率為1.4%，女性為1.3%[1]；在1994—1999年間，男性患病率上升至5.8%，女性上升至2.4%[2]；在2005—2006年間，對我國9個省市15 706例35～70歲人群的調(diào)查顯示，高尿酸血癥的患病率約為12%，其中男性為14.6%，女性為10.2%[3]。

高尿酸血癥是指以遺傳性和(或)獲得性引起的嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的疾病，其主要臨床特點是體內(nèi)血尿酸升高，高尿酸血癥最常見的一種臨床癥狀是痛風。研究表明，高尿酸血癥患者痛風的發(fā)病率為8.64%[4]。國際上對HUA的判定指標為正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸(Serum uric acid，SUA)水平：男性和絕經(jīng)期后女性≥420 μmo1/L，絕經(jīng)前女性≥360 μmo1/L[5]。此外，眾多研究者發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與肥胖癥、高脂血癥、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等疾病呈顯著的正相關[6-7]。當前針對此類疾病的治療常用別嘌呤醇、苯溴馬隆、非布司他等藥物，雖然療效顯著，但常伴隨諸多不良反應，對人的肝臟、腎臟等臟器損傷嚴重。

隨著人們生活水平的不斷提高，飲食結構發(fā)生著微妙的變化，海鮮、啤酒等高嘌呤類食物的不規(guī)律攝入，導致高尿酸血癥及痛風越來越多的出現(xiàn)在公眾視野中，最新調(diào)查顯示每10人中就有1人患病，且分布廣泛，受種族、飲食、飲酒、職業(yè)、環(huán)境和受教育程度等多不可控因素影響，帶來的危害不容忽視，造成社會與經(jīng)濟的負擔不斷加重。與此同時，研發(fā)具有降低尿酸作用的天然功能性食品引起越來越多學者的關注。本文概述了尿酸合成和排泄途徑，簡述了尿酸動態(tài)平衡紊亂的原因，介紹了具有降低尿酸功效的海洋天然活性物質(zhì)的評價模型及其種類，以期為開發(fā)具有降低尿酸作用的功能食品提供參考。

1 尿酸概述

尿酸(Uric acid，UA)是一種弱有機酸，分子式為C5H4N403，pKa值在5.4左右，生理環(huán)境下尿酸會電離為尿酸鹽，尿酸鹽的水溶性有限，當尿酸鹽達到飽和、結晶和沉積時就會產(chǎn)生痛風。同時，尿酸生成過多和(或)尿酸排泄太少都會導致體內(nèi)血尿酸升高，這常常是診斷高尿酸血癥甚至痛風的重要標準之一。

1.1 尿酸的合成

尿酸的來源主要分為內(nèi)源性和外源性兩方面，尿酸的80%左右是由內(nèi)源性嘌呤代謝而來，而剩余的20%來源于食物中核苷酸的攝入。在人體和靈長類動物體內(nèi)，尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，嘌呤核苷酸(以鳥嘌呤、腺嘌呤為主)在一系列酶的催化下，依次經(jīng)過次黃苷、次黃嘌呤、黃嘌呤等中間產(chǎn)物，最終氧化生成尿酸。其中腺嘌呤核苷在腺苷脫氨酶(Adenosine deaminase，ADA)的催化作用下生成次黃嘌呤，次黃嘌呤再經(jīng)黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XOD)催化作用，最終合成尿酸，與此同時黃嘌呤氧化酶也可以直接對黃嘌呤催化作用生成尿酸。由此可見，ADA和XOD在體內(nèi)嘌呤代謝途中起到至關重要的作用。據(jù)研究報道[8]，目前研究普遍認為黃嘌呤氧化酶活性異常是導致尿酸升高的主因，其活性在一定程度上對尿酸的生成速率起決定作用。肝臟中XOD含量最高，Doehner等[9]研究表明抑制肝臟中XOD活性和(或)表達對體內(nèi)尿酸的產(chǎn)生有顯著影響，同時有效降低機體內(nèi)血尿酸水平。

1.2 尿酸的排泄

在人體內(nèi)，腎臟是尿酸排泄的重要器官[10]，約2/3尿酸經(jīng)腎臟隨尿液排出體外，還有少部分通過腸胃消化道排泄。有學者研究表明，影響尿酸排泄的主要因素是腎小管[11-12]。日常生活中所產(chǎn)生的絕大多數(shù)尿酸經(jīng)過腎臟的過濾后被腎小管重吸收，一半左右被重吸收的尿酸又在近曲小管的遠端被分泌到腎小管之后再重吸收，最終排出體外[13]。由于尿酸帶負電荷，不能自由通過細胞膜脂質(zhì)雙層，因此尿酸的排泄由尿酸轉運蛋白和有機陰離子轉運體調(diào)控[14]，大量研究表明，很多尿酸鹽轉運載體對尿酸鹽的重吸收和分泌過程有影響，如尿酸鹽陰離子交換轉運體Ⅰ、有機陰離子轉運體Ⅰ、葡萄糖轉運體Ⅹ、有機陽離子和肉毒堿轉運體等[15-16]。正常人體內(nèi)尿酸的生成與排泄速度較恒定，處于動態(tài)平衡狀態(tài)。

2 尿酸動態(tài)平衡紊亂的原因

2.1 尿酸的合成增多

人體尿酸經(jīng)過體內(nèi)嘌呤分解代謝過程后，其大部分經(jīng)腎臟排泄[17]。體內(nèi)尿酸的含量會隨著外源性高嘌呤食物攝入量的增加而增加。攝食過多高嘌呤含量的食物，如海鮮類、啤酒、高糖飲食等，會引起新陳代謝紊亂[18]；另外，人體中酒精代謝產(chǎn)生的乳酸對尿酸在腎小管排泄中的競爭性作用，也可以引起尿酸合成量增加[19]。與此同時，內(nèi)源性嘌呤代謝紊亂，據(jù)文獻報道[20-21]，尿酸酶系統(tǒng)和功能的缺乏或活性增強都會導致尿酸合成過多，主要表現(xiàn)在[22]：1)磷酸核糖焦磷酸合成酶(Phosphoribosyl pyrophosphate synthetase，PRPPS)的活性增加；2)XOD活性的增加；3)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)的部分缺失。此外，如慢性溶血性貧血、紅細胞增多癥、橫紋肌溶解、骨髓增生性疾病、化療或放療以及腫瘤化療之后引起的組織細胞破裂等情況，都會使得胞內(nèi)DNA和RNA釋放[23]，核酸分解代謝加強，從而引起尿酸生成量增加[24-25]。

2.2 尿酸的排泄減少

約90%的持續(xù)尿酸高的患者，其患病原因是由于腎功能障礙引起的[26]，由于腎小管的分泌能力基本保持不變，而每單位腎小球的尿酸分泌量隨著腎功能的減退不斷增加，引起腎小管的重吸收能力降低，腎外尿酸的清除能力顯著增加，從而影響體內(nèi)尿酸的正常排泄。尿酸酶的缺失會使尿酸不能進一步水解成可溶性的尿囊素并排出體外。尿酸轉運蛋白編碼基因的突變[27]會引起尿酸排泄異常，如編碼尿酸鹽陰離子轉運體的URAT1，其主要功能是調(diào)節(jié)尿酸在機體內(nèi)的重吸收，在人群中常由于其功能的缺失而引發(fā)高尿酸血癥[28-29]。由于尿酸鹽的過量產(chǎn)生或排泄不足而引起的HUA患者中，絕大多數(shù)是由于尿酸排泄量較低，常導致腎臟受損，但僅有10%屬于尿酸過量在體內(nèi)積累。

2.3 其他因素

天氣變化，如氣溫的升高常常會引起尿酸溶解度的升高，氣溫的降低也會導致尿酸鹽以結晶的形式析出，所以氣溫的變化對尿酸濃度有影響；再如攝食藥物別嘌醇片，抑制尿酸合成，從而調(diào)節(jié)尿酸動態(tài)平衡，達到人體尿酸水平顯著降低的效果，或者攝食某些藥物會使尿酸含量增加，如化療藥、小劑量阿司匹林、噻嗪類利尿藥等[25，30]。

3 具有降低尿酸功效的活性物質(zhì)評價模型

高尿酸血癥的模型動物主要包括靈長類、嚙齒類及禽類[31-32]。靈長類動物與人類在各方面均有很高的相似度，但由于價格昂貴，因此不作為HUA模型最佳選擇；齲齒類動物常用SD大鼠、Wister大鼠、昆明種小鼠、ICR小鼠等；禽類動物常用嶺南黃雞、迪法克鵪鶉[33-34]。

文獻報道，HUA實驗動物給藥主要有以下5種形式：灌胃、飼養(yǎng)、腹腔注射、皮下注射和基因敲除。對HUA實驗動物模型造模方法多樣，常根據(jù)尿酸的合成和排泄途徑設計方法，劉淑芬等[35]總結主要造模方法如下：補充尿酸前體物質(zhì)，常用黃嘌呤、次黃嘌呤、酵母和沙丁魚等促進尿酸的合成；直接補充外源性尿酸，給小鼠直接腹腔注射尿酸可以使尿酸水平顯著升高；抑制尿酸酶活性，此方法又分為利用基因工程技術使實驗動物的產(chǎn)尿酸酶基因缺失和利用氧嗪酸與尿酸酶競爭性結合而抑制尿酸酶活性；抑制腎臟中尿酸的排泄，大量攝入腺嘌呤，引起腎功能損傷從而引起尿酸升高，達到造模要求。孟笑瑋等[36]為探索穩(wěn)定、科學、安全、簡易且持續(xù)的HUA實驗動物模型，對不同濃度的多種藥物(如單純氧嗪酸鉀、單純酵母膏、氧嗪酸鉀和次黃嘌呤聯(lián)合、腺嘌呤和乙胺丁醇聯(lián)合、酵母膏和腺嘌呤聯(lián)合、酵母膏加腺嘌呤和氧嗪酸鉀聯(lián)合等)分別檢測造模后血尿酸水平，比較分析后發(fā)現(xiàn)酵母膏20 g/kg、腺嘌呤100 mg/kg和氧嗪酸合造鉀300 mg/kg聯(lián)模方法最佳，不僅動物體內(nèi)血清尿酸水平顯著升高，且實驗動物死亡率顯著下降。

在近年來的科學研究中，實驗動物模型的建立已越來越成熟，但高尿酸血癥動物評價模型尚缺乏公認的評價指標，且動物模型不能完全模仿人類發(fā)病機制，存在缺陷，還需進一步探索理想模型。

4 具有降低尿酸功效的海洋天然活性物質(zhì)

4.1 多糖類

多糖(Polysaccharide)是由糖苷鍵結合的糖鏈，通常是大于10個的單糖組成的聚合糖高分子碳水化合物。海參多糖主要是由糖胺聚糖和巖藻多糖構成，從菲律賓刺參中提取的海參多糖對連續(xù)喂食20%的酵母浸粉誘導的高尿酸血癥小鼠具有明顯的降低尿酸、抑制XOD和ADA活性及mRNA表達、抑制腎臟對尿酸的重吸收等作用，并且對腎功能有改善作用。張灝等[37]研究海參多糖對酵母浸膏誘導的HUA小鼠的影響，結果表明，攝食海參多糖可以顯著抑制HUA小鼠的肝臟XOD和ADA的活性，并說明其降尿酸的作用與抑制XOD與ADA活性有關；對血清UA水平的影響實驗中，海參多糖組的實驗結果表明海參多糖對小鼠血清尿酸水平具有顯著降低的作用(P<0.01)。張大艷[38]研究海帶褐藻多糖硫酸酯的降尿酸的作用效果，結果表明，與HUA小鼠相比，海帶褐藻多糖硫酸酯治療組小鼠血清尿酸含量、肌酐含量、尿酸氮水平、GOT和GPT酶活性均顯著降低，能有效緩解HUA小鼠的肝臟和腎臟組織的氧化損傷并起到一定恢復作用。李晶[39]研究海帶多糖對HUA小鼠降尿酸效果的影響，通過腹腔注射氧嗦酸、氧嗪酸鉀建立了HUA小鼠模型，實驗對XOD活性檢測，結果發(fā)現(xiàn)海帶多糖高、中、低劑量組小鼠血尿酸值與模型對照組相比分別降低了43.03%、35.89%和27.72%，其中高、中劑量組能夠達到極顯著降尿酸效果(P<0.01)，可以有效抑制XOD，并說明海帶多糖對氧嗪酸鉀引起的高尿酸血癥具有良好的改善作用。焉翠蔚等[40]采用紫外分光光度法研究海帶多糖在體外對XOD的抑制作用，實驗結果表明，海帶多糖可以通過抑制XOD的活性對氧嗪酸鉀所致的高尿酸血癥起到改善作用，且抑制作用顯著，安全無毒，海帶多糖對氧嗪酸鉀所致的HUA小鼠有明顯降尿酸效果。

孔石莼是我國沿海一帶廣泛分布的且可食用的藻類，俗稱“海白菜”，屬于綠藻門石莼屬，主要含有多糖，其次含有脂類、礦物質(zhì)等多種營養(yǎng)成分。真江蘺屬于紅藻門、杉藻目、江蘺科，多生長在潮間帶的巖石上，真江蘺中含有多種有效成分，其中脂類、糖類含量豐富，常常用來作為提取瓊膠的原料。常寶[41]測定了孔石莼和真江蘺水相組分對黃嘌呤氧化酶的半抑制濃度，推測出嘌呤類似物可能在孔石莼水相組分存在，而目前市場上最常用的治療痛風、降低尿酸水平的藥物正是一種嘌呤類似物(別嘌呤醇)。實驗對孔石莼水溶性提取物進行了動力學分析，發(fā)現(xiàn)孔石莼具有良好的XOD抑制作用。用氧嗪酸鉀建立HUA小鼠模型，測定真江蘺水相組分對HUA小鼠血尿酸水平的影響，實驗結果顯示，兩種藻類均對XOD有較高的抑制活性，真江蘺高劑量組可降低小鼠體內(nèi)尿酸水平，且具有顯著性(P<0.05)，同時實驗過程中小鼠體重沒有發(fā)生明顯變化。

4.2 多酚類

多酚類(Polyphenols)是指分子結構中具有若干個酚基團的植物成分的總稱，具有較強的抗氧化作用。李晶[39]將鼠尾藻多酚與別嘌呤醇聯(lián)合使用，目的是降低別嘌呤醇單獨使用的劑量，達到協(xié)同降尿酸的效果，而減輕對人體的毒副作用。實驗中對XOD催化活性抑制作用顯著，推測鼠尾藻多酚通過與XOD活性中心的金屬鉬離子絡合，阻止了底物黃嘌呤與酶的結合。同時研究海帶多酚在體外對XOD的抑制作用，實驗結果表明海帶多酚對XOD有抑制作用，并且呈現(xiàn)劑量依賴關系。此外，將海帶多糖與海帶多酚和別嘌呤醇聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)相比單獨使用可有效提高對XOD的抑制率，進而降低別嘌呤醇的使用劑量，減輕毒副作用。尚雁君等[42]從中國南海海綿(Haliclonasp.)中提取酚類化合物renierol，通過尿酸生成法和超氧離子致NBT顯色法測定XOD活性，兩實驗結果均表明海綿中renierol能有效抑制XOD活性，在體內(nèi)具有降低尿酸的作用。

4.3 糖苷類

皂苷(Saponin)是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷，具有多種藥理學活性，在自然界中分布廣泛，是一類很常見的天然化合物。文獻報道，海參皂苷作為海參的次生代謝產(chǎn)物，具有降糖、降血脂、抗真菌、抗腫瘤等功效，徐慧靜等[43-44]通過連續(xù)喂食酵母浸粉飼料的方法建立高尿酸血癥小鼠模型，喂食不同濃度海參皂苷和除皂苷殘余物后，發(fā)現(xiàn)海參皂苷及其殘余物可以不同程度地抑制肝臟XOD以及ADA活性，抑制尿酸的生成，同時海參皂苷可明顯降低高尿酸血癥的血清尿酸水平，且對小鼠的腎功能無明顯損傷，具有相對安全性。高子陽[45]研究格皮氏海參總皂苷元藥理，發(fā)現(xiàn)海參中皂苷元具有降尿酸的作用，利用尿酸生成的前體物質(zhì)次黃嘌呤為模型藥物，制備大鼠高尿酸血癥模型，同時利用尿酸酶抑制劑氧嗪酸鉀作為模型藥物，制備小鼠高尿酸血癥，對比實驗結果發(fā)現(xiàn)，海參總皂苷元均可以降低兩種模型動物的血清尿酸值，有很好的降尿酸作用。

腦苷脂(Cerebroside)是神經(jīng)鞘糖脂的一種，也可稱為酰基鞘氨醇己糖苷，是?；拾贝忌弦蕴擒真I結合一分子己糖而成的化合物。海參中的腦苷脂化合物結構獨特，包括神經(jīng)酰胺和糖基兩部分，董喆等[46]研究海參腦苷脂及神經(jīng)酰胺對小鼠高尿酸血癥的改善作用，通過建立酵母浸粉飲食誘導的HUA小鼠模型，海參來源的腦苷脂及其主要結構單元神經(jīng)酰胺可下調(diào)尿酸生成酶、XOD酶及ADA酶mRNA的表達量，對酶活力具有顯著的抑制作用，對內(nèi)源性尿酸生成具有抑制作用，降低血清尿酸濃度，對酵母浸粉誘導的HUA小鼠的尿酸水平有明顯改善效果。

4.4 生物活性肽類

生物活性肽是指一類源于蛋白質(zhì)的化合物，一般由3～20個氨基酸殘基以不同組成和排列方式構成，文獻報道[47-48]生物活性肽資源豐富，具有多種功能活性，如抗肥胖、抗高血壓、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒等。Murota等[49]從鯊魚軟骨中提取出一種堿性蛋白酶(Alcalase)，發(fā)現(xiàn)Alcalase的水提物能產(chǎn)生抗高尿酸血癥的肽，通過建立HUA小鼠模型對Alcalase的水提物XOD活性測定，其中對小鼠模型靜脈注射Tyr-Leu-Asp-Asn-Tyr和Ser-Pro-Pro-Tyr-Trp-Pro-Tyr等多種小分子肽均表現(xiàn)抑制XOD活性，有效降低HUA小鼠尿酸水平。此外，口服Tyr-Leu-Asp-Asn-Tyr對XOD活性抑制作用尤為顯著。劉洋[50]以海洋魚為原料制備具有抗痛風功能的生物活性肽，并且研究海洋魚酶解產(chǎn)物的降尿酸活性，測試得到海洋魚蛋白對XOD抑制率為33.08%，建立氧嗪酸鉀誘導HUA大鼠模型，研究表明海洋魚抗痛風肽能夠降低HUA大鼠血尿酸水平，同時對腎功能恢復有較好的效果。驗證降尿酸的原因，是由于海洋魚抗痛風肽可以明顯抑制XOD活性，同時降低XOD和ADA的mRNA表達量。

5 結語

我國海洋資源豐富，針對目前長期服用市面上降低尿酸的西藥常常存在嚴重過敏反應，以及對肝腎造成不同程度損害的現(xiàn)狀，研究具有降低尿酸功效的海洋天然活性物質(zhì)顯得尤為重要。綜上所述，很多海洋天然活性物質(zhì)具有穩(wěn)定的降低尿酸水平的作用，主要因為這些海洋天然降尿酸活性物質(zhì)能通過有效抑制XOD、ADA等重要酶的活性，減少尿酸合成；或者通過對尿酸鹽轉運蛋白和有機陰離子的調(diào)控，促進尿酸的排泄。因此，充分有效利用天然海洋活性物質(zhì)降低尿酸的功能特性，研發(fā)相應的功能性食品，不僅可以達到降低人體血尿酸水平的效果，也能減少對人體的傷害，而且還具有良好的市場開發(fā)前景。

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