多柔比星灌注治療對行TURBT術(shù)后淺表性膀胱癌患者臨床療效及相關(guān)指標(biāo)的影響

王群，胡衛(wèi)紅，胡乃剛（.平度市人民醫(yī)院泌尿外科，山東平度66700；.平度市人民醫(yī)院婦科，山東平度 66700）

淺表性膀胱癌，又稱非浸潤型膀胱癌，占原發(fā)性膀 胱癌的75%以上[1]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（Transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是臨床治療淺表性膀胱癌的常規(guī)手段，術(shù)后若不及時采取進(jìn)一步的治療措施，大部分都會復(fù)發(fā)[2]。因此，多數(shù)淺表性膀胱癌患者術(shù)后會在膀胱內(nèi)灌注藥物進(jìn)行輔助化療，但不同藥物的敏感程度和耐受作用有所不同，因此選取一種合適的灌注藥物對于促進(jìn)患者病情的恢復(fù)、預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)意義重大。有研究報道，多柔比星是一種作用于腫瘤細(xì)胞DNA的細(xì)胞毒類藥物，具有廣譜抗瘤作用，對膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤均有較好的療效，是輔助TURBT治療的首選藥物[3-5]。因此，本研究觀察了多柔比星灌注治療行TRUBT的淺表性膀胱癌患者的療效和安全性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2015年12月－2016年12月在我院接受治療的96例淺表性膀胱癌患者的病歷資料，其中男性50例，女性46例，年齡29～82歲，平均年齡（51.4±1.2）歲；病理學(xué)分級為G1～G3級，其中G1級31例，G2級30例，G3級35例；臨床分期T1期45例，Ta期51例。按照用藥不同分為對照組和觀察組，每組48例。對照組男性26例，女性22例，年齡29～80歲，平均年齡（50.9±1.8）歲；病理學(xué)分級G1級15例，G2級15例，G3級18例；臨床分期T1期23例，Ta期25例。觀察組男性24例，女性24例，年齡30～82歲，平均年齡（52.0±1.1）歲；病理學(xué)分級G1級16例，G2級15例，G3級17例；臨床分期T1期22例，Ta期26例。兩組患者性別、年齡、病理學(xué)分級和臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合淺表性膀胱癌診斷指征[6]；（2）首發(fā)且單發(fā)腫瘤患者，腫瘤未轉(zhuǎn)移；（3）臨床分期為Ta和T1期，病理學(xué)分級為G1～G3級。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有呼吸系統(tǒng)疾病者；（2）合并嚴(yán)重心肝腎功能損害、自身免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他腫瘤患者；（3）入院前接受其他放療或化療者；（4）嚴(yán)重低血容量者。

1.3 治療方法

所有患者均由同一組醫(yī)師進(jìn)行TURBT治療——患者取截石位后進(jìn)行全身麻醉，消毒鋪巾后置入電切鏡確認(rèn)病灶部位、大小、數(shù)目等基本情況，0.9%氯化鈉溶液循環(huán)灌注保持視野清晰，從腫瘤表面切除至基底層，電凝出血點及基底層周圍異常血管，復(fù)查腫瘤部位，止血退鏡，保留導(dǎo)尿管，術(shù)后5～7 d取出導(dǎo)尿管，手術(shù)7 d后進(jìn)行灌注化療。觀察組患者術(shù)后7 d給予注射用鹽酸多柔比星（廣東嶺南制藥有限公司，規(guī)格：10 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44024359）灌注治療，灌注前囑咐患者排空尿液——患者去截石位，雙手平放兩側(cè)，按無菌規(guī)范操作導(dǎo)尿，向膀胱注入含20 mg多柔比星的0.9%氯化鈉溶液40 mL，藥物保留0.5 h后患者改變體位，期間每10 min改變1次。治療總時長為1 h。對照組患者采用TURBT聯(lián)合等量0.9%氯化鈉溶液治療，灌注方式及劑量同觀察組。兩組均連續(xù)治療10個月，前8周每周1次，后每月1次。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后6、12、24個月定期觀察患者的復(fù)發(fā)情況以及疾病進(jìn)展情況。治療24個月后按照抗癌藥物療效評價[7]標(biāo)準(zhǔn)判定療效。全部緩解（CR）：病灶完全消失；部分緩解（PR）：病灶長徑和縮小程度＞30%；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶長徑和縮小程度≤30%，且增加程度＜20%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶長徑和增加程度＞20%，甚至出現(xiàn)新型病灶。復(fù)發(fā)率＝復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%，緩解率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，控制率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%，進(jìn)展期生存率＝生存病例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療12個月后檢測患者血清可溶性細(xì)胞間黏附分子1（Soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）[4]、可溶性血管細(xì)胞黏附分子 1（Soluble vascular cell adhesion molecules-1，sVCAM-1）水平[5]和腫瘤標(biāo)志物[重組人Dickkopf相關(guān)蛋白1（DKK1）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）]水平。清晨采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min，離心10 min，－80℃保存，嚴(yán)格按照酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（上海晶抗生物工程有限公司提供）說明書操作。

1.4.3 安全性 治療期間及治療完成后2個月不定期對患者進(jìn)行隨訪，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況并進(jìn)行及時處理。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者術(shù)后6、12、24個月復(fù)發(fā)率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療24個月后，觀察組患者緩解率和控制率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者進(jìn)展期生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者復(fù)發(fā)率和疾病進(jìn)展情況分別見表1、表2。

表1 兩組患者復(fù)發(fā)率比較[例（%）]Tab 1 Comparison of recurrence rate between 2 groups[case（%）]

表2 兩組患者疾病進(jìn)展情況比較（例）Tab 2 Comparison of disease progression between 2 groups（case）

2.2 兩組患者治療前后sICAM-1、sVCAM-1水平比較

治療前，兩組患者sICAM-1、sVCAM-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者sICAM-1、sVCAM-1水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后sICAM-1、sVCAM-1水平比較（±s，ng/L）Tab 3 Comparison of sICAM-1 and sVCAM-1 levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/L）

表3 兩組患者治療前后sICAM-1、sVCAM-1水平比較（±s，ng/L）Tab 3 Comparison of sICAM-1 and sVCAM-1 levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control groups，#P＜0.05

組別對照組觀察組治療后102.33±14.25＊65.23±15.34＊#n 48 48 sICAM-1治療前202.65±20.67 200.09±20.88治療后62.56±11.67＊35.75±12.36＊#sVCAM-1治療前267.28±1.46 265.52±1.86

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者血清DKK1、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者DKK1、VEGF水平顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 毒副反應(yīng)

觀察組患者尿頻/尿急發(fā)生率、血尿發(fā)生率和排尿困難發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，μg/mL）Tab 4 Comparison of the levels of tumor marker between 2 groups before and after treatment（±s，μg/mL）

表4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，μg/mL）Tab 4 Comparison of the levels of tumor marker between 2 groups before and after treatment（±s，μg/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control groups，#P＜0.05

指標(biāo)對照組觀察組治療后110.47±20.05＊60.19±18.07＊#n 48 48 DKK1治療前68.60±6.50 69.49±6.90治療后41.20±4.50＊24.52±4.40＊#VEGF治療前200.59±20.09 202.58±20.03

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]Tab 5 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups[case（%）]

3 討論

膀胱癌是發(fā)生于膀胱黏膜的惡性腫瘤，是十大常見腫瘤之一，居泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率的第1位，其較高的復(fù)發(fā)率為患者的治療帶來巨大困難[8]。TURBT是治療淺表性和分化良好的尿路上皮腫瘤的常用臨床手術(shù)，患者術(shù)后耐受性好，療效顯著，是治療淺表性膀胱癌的首選方法[9]。然而，由于淺表性膀胱癌的多中心以及多病灶性生長，其中10%～20%都會復(fù)發(fā)新腫瘤，并轉(zhuǎn)為浸潤性癌癥。而向膀胱內(nèi)部灌注化療藥物進(jìn)行輔助治療，可消滅TURBT術(shù)后殘余細(xì)胞，避免術(shù)后疾病復(fù)發(fā)，抑制腫瘤繼續(xù)惡化和浸潤，為患者帶來良好預(yù)后。常用灌注藥物分為細(xì)胞毒類藥物和免疫制劑，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)兩類藥物療效、疾病進(jìn)展和五年內(nèi)復(fù)發(fā)率均無顯著性差異[10]。其中，多柔比星是一種廣譜抗腫瘤藥物，因其毒副作用小，腫瘤靶向性強(qiáng)，被廣泛應(yīng)用于TURBT后的膀胱灌注治療。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)多柔比星灌注治療后，觀察組患者術(shù)后6、12、24個月的復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，治療24個月后緩解率和控制率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。此結(jié)果與余大海等[11]研究一致，其原因可能在于多柔比星是一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，可嵌入腫瘤細(xì)胞核苷酸從而抑制其DNA的合成和轉(zhuǎn)錄過程，同時多柔比星能殺滅各生長周期的腫瘤細(xì)胞，全面清除行TURBT后患者體內(nèi)的殘余癌細(xì)胞[12]。兩組均未有死亡患者出現(xiàn)，進(jìn)展期生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者尿頻/尿急發(fā)生率、血尿發(fā)生率和排尿困難發(fā)生率顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這可能是因為多柔比星對上皮腫瘤細(xì)胞有親和力，在病灶部位的彌散速度快，可迅速殺滅腫瘤細(xì)胞，因此入血少，局部毒副作用低[13]。

sICAM-1和sVCAM-1同屬于黏附分子免疫球蛋白家族，參與細(xì)胞間相互作用并調(diào)節(jié)其正常生理功能，在炎癥反應(yīng)和腫瘤生長轉(zhuǎn)移過程中都發(fā)揮重要作用。研究表明，sICAM-1和sVCAM-1都是腫瘤細(xì)胞膜表面抗原，在腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)中起呈遞作用，惡性腫瘤患者血清sICAM-1和sVCAM-1水平均有顯著升高[14]。此外，DKK1和VEGF也是反映膀胱癌疾病惡化程度的腫瘤血清標(biāo)志物，檢測該兩種指標(biāo)水平對于評價腫瘤細(xì)胞活力以及腫瘤細(xì)胞的殺滅情況有重要作用。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者sICAM-1、sVCAM-1、DKK1和VEGF水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，這說明多柔比星能明顯恢復(fù)患者sICAM-1和sVCAM-1水平，抑制腫瘤惡化，降低腫瘤活力，減少腫瘤血清標(biāo)志物含量[15-17]。

綜上所述，采用多柔比星對TURBT術(shù)后淺表性膀胱癌患者進(jìn)行灌注治療，可以顯著降低復(fù)發(fā)率，減輕腫瘤惡化程度，降低腫瘤活力，安全性亦較好。由于本研究例數(shù)偏少，觀察時間較短，所得結(jié)論還需要大樣本的高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗證。

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