CUEDC2與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系研究進展

汪 鋒，包靈靈，王 靖，釵麗干

(1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 病理科，內(nèi)蒙古 呼和浩特010020；2.興安盟人民醫(yī)院 病理科)

CUEDC2(CUE domain-containing protein-2)是一個含CUE結(jié)構(gòu)域的蛋白，新近被報道，在多種腫瘤中異常表達，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。多項研究發(fā)現(xiàn)，CUEDC2在幾個主要的信號通路發(fā)揮重要作用[1]。具體途徑：①參與核因子κB(NF-κB)信號通路調(diào)控腫瘤的發(fā)展;②細胞周期調(diào)控，通過Cdk1磷酸化的CUEDC2引起APC/cdc20早期活化，造成染色體錯誤分裂和非整倍體出現(xiàn)。及通過ERKl/2磷酸化和降解CUEDC2，導(dǎo)致APC/Cdhl活化，促進Gl期阻滯;③通過泛素蛋白酶體途徑促進ERα及PR降解；④通過 JAKl/STAT3信號通路抑制腫瘤細胞免疫逃逸、抗細胞凋亡作用；⑤最近Zhong[2]等發(fā)現(xiàn)CUEDC2通過有氧糖酵解即Warburg效應(yīng)對腫瘤的進展產(chǎn)生影響等。CUEDC2具有雙重功能，在一些腫瘤發(fā)生發(fā)展中起促進的作用，而在另外一些腫瘤中起抑制的作用。本文就CUEDC2在不同腫瘤中的表達及相關(guān)機制做一綜述。

1 乳腺癌

內(nèi)分泌治療是乳腺癌治療的重要手段。Pan[3]等研究表明CUEDC2蛋白在乳腺癌患者內(nèi)分泌治療抵抗中的發(fā)揮重要作用。首先，CUEDC2通過泛素蛋白酶體途徑下調(diào)ERα蛋白穩(wěn)定性，CUEDC2蛋白表達增加與乳腺癌組織ERα蛋白表達呈負相關(guān)；其次，高表達CUEDC2的腫瘤患者對他莫昔芬治療反應(yīng)較弱，而有較大的復(fù)發(fā)傾向；再次，異常的CUEDC2表達非常明顯地降低乳腺癌細胞對他莫昔芬的反應(yīng)。同時CUEDC2能夠促進乳腺癌細胞PR降解[4]。因此，通過抑制CUEDC2恢復(fù)ERα表達為克服他莫昔芬治療耐藥提供了新策略。另外一些研究，鄭良楷[5]等發(fā)現(xiàn)CUEDC2與乳腺癌分子分型之間存在一定的關(guān)系，CUEDC2在三陰型組、Her-2過表達組和luminal B型(Her-2+)組表達率明顯高于其他兩種亞型，其表達率和強度與St.Gallen對各分子分型復(fù)發(fā)風(fēng)險判斷相符合，進一步支持上述觀點。另外，李彥姝[6]等發(fā)現(xiàn)CUEDC2通過轉(zhuǎn)錄因子SLUG使E-cadherin表達下降，從而通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化途徑促進人乳腺癌MCF-7細胞侵襲轉(zhuǎn)移能力增強。

2 神經(jīng)膠質(zhì)瘤

神經(jīng)膠質(zhì)瘤[7]是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤之一。其中膠質(zhì)母細胞瘤 (GBM)的發(fā)病率最高，包括最大程度手術(shù)切除、 術(shù)后輔助同步放化療和化療(替莫唑胺：TMZ)在內(nèi)的現(xiàn)代綜合治療，僅能延緩膠質(zhì)母細胞瘤的進程，治療效果并不理想，急需開拓新的治療策略。LI[8]等研究發(fā)現(xiàn)CUDEC2在外科切除的膠質(zhì)母細胞瘤組織和膠質(zhì)瘤細胞系，尤其是在從膠質(zhì)瘤細胞系分離出來的膠質(zhì)瘤干細胞中，表達明顯下調(diào)。在U251膠質(zhì)瘤細胞系中，CUEDC2過表達不僅能抑制腫瘤細胞的增殖，遷徙，侵襲，而且阻滯細胞周期在G1期。此研究顯示CUEDC2過度表達能抑制STAT3和NF-κB激活及其從細胞質(zhì)到細胞核的轉(zhuǎn)移，從而在膠質(zhì)瘤的發(fā)展中起到抑制的作用。

3 肺腺癌

肺癌在全世界范圍內(nèi)占癌癥導(dǎo)致死亡原因之首位。 腺癌是肺癌中最常見的組織學(xué)類型。 發(fā)病率在近年來逐漸升高[9]。腫瘤性的轉(zhuǎn)化被認為是基因異常的多步驟累積結(jié)果，包括原癌基因的活化或腫瘤抑制基因的失活。Sun[10]等的研究顯示：CUEDC2在肺腺癌組織及肺腺癌細胞系中表達均下調(diào)，表達水平與肺癌患者的總生存期呈正相關(guān)。多因素分析顯示CUEDC2表達是影響肺腺癌患者生存率的獨立預(yù)后因素。在肺腺癌中CUEDC2起到的是抗腫瘤增殖的作用，該試驗數(shù)據(jù)顯示CUEDC2對肺腺癌細胞生長的影響是通過P13K-Akt-P21-cyclinD1信號通路發(fā)揮作用的。同時，此研究認為CUEDC2對NF-κB及 JAKl/STAT3的抑制效應(yīng)很可能是防止腫瘤的發(fā)生而不是促進腫瘤的生長。

4 結(jié)腸癌

世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌發(fā)病率很高，世界衛(wèi)生組織研究機構(gòu)最新數(shù)據(jù)顯示結(jié)直腸癌成為男性第三、女性第二常見的惡性腫瘤，年死亡人數(shù)高達69.39萬[11]。Wang[12]等應(yīng)用敲除CUEDC2的老鼠，討論CUEDC2在結(jié)腸粘膜細胞增殖中的作用。發(fā)現(xiàn)CUEDC2能夠抑制結(jié)腸炎癥反應(yīng)，不但抑制NF-κB和STAT3通路的激活，而且抑制下游抗凋亡基因。這些機制說明CUEDC2能夠抑制結(jié)腸炎癥相關(guān)性癌。因此提示CUEDC2可能成為評估結(jié)腸炎和結(jié)腸炎癥相關(guān)性癌的臨床標志物。然而，胡時棟[13]等研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者 CUEDC2 免疫組化評分明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。多元 Logistic 回歸分析結(jié)果表明，高 CUEDC2免疫組化評分是結(jié)直腸癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素?？赡蹸UEDC2在同一部位腫瘤不同的發(fā)展階段通過不同的機制發(fā)揮作用。

5 肝細胞癌

慢性肝炎是肝細胞癌(HCC)形成的最重要病因之一，宮琳[14]等選擇了與炎癥密切相關(guān)的NF-κB信號通路中的3個關(guān)鍵位置蛋白分子(P65、IKK、CUEDC2)作為研究重點。發(fā)現(xiàn) CUEDC2 在 HCC 組織中的表達明顯低于癌旁組織。基于CUEDC2滅活 IKK 并抑制 NF-kB 通路激活的功能，推測其是否在肝細胞癌中具有保護性的作用。而CUEDC2在癌旁組織中高表達時，患者的總體生存時間縮短，是HCC 患者術(shù)后預(yù)后不良的獨立因子，其機制有待進一步研究。而在另一項研究中，Zhong[2]等通過組織微陣列分析顯示在臨床肝細胞癌病例中CUEDC2異常表達與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白3(glucose transporter 3，GLUT3)GLUT3和乳酸脫氫酶 LDHA水平相關(guān)。因此，發(fā)現(xiàn)CUEDC2在腫瘤發(fā)生中的一個新功能并且提供了一個以前未被注意到的機制，癌細胞轉(zhuǎn)換到有氧糖酵解或華寶效應(yīng)(Warburg effect)對腫瘤的影響。

6 卵巢癌

卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤,病死率位居女性惡性腫瘤的第一位[15]。 卵巢漿液性癌( ovarian serous carcinoma,OSC)占卵巢癌的39%-62%,且80%為FIGO晚期,5年生存率約為40% (晚期者僅為10%-20% )。Wang[16]等應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法研究了101例卵巢漿液性癌組織CUEDC2蛋白表達情況，60例呈陽性表達，其中33例呈弱表達，27例呈強表達，與一些臨床病理特征(患者診斷時的年齡，F(xiàn)IGO分期，組織學(xué)分級，復(fù)發(fā)及無病生存時間DFS)存在相關(guān)性，提示CUEDC2可能成為評估卵巢漿液性癌疾病進展及預(yù)測復(fù)發(fā)的生物學(xué)標志物。Matsuo[17]等研究表明雌激素受體表達與漿液性癌淋巴血管間隙侵襲明顯相關(guān)，而淋巴血管間隙侵襲對于高級別漿液性癌不良的生存率是獨立的預(yù)后指標。Gourley[18]等研究提供了一些證據(jù)顯示，卵巢癌組織雌激素受體的表達與臨床治療反應(yīng)存在直接相關(guān)性。一些研究[4，19]發(fā)現(xiàn)CUEDC2與PR和ERα結(jié)合，導(dǎo)致這些受體降解及基因轉(zhuǎn)錄活性的降低。提示在卵巢漿液性癌中CUEDC2可能是通過對PR和ERα影響而起作用。

7 鼻咽癌

眾所周知，鼻咽癌是我國的常見腫瘤之一。放療是鼻咽癌最主要的治療方法。放療抵抗是局部腫瘤復(fù)發(fā)或放療失敗的最主要原因。許玲玉等[20]研究結(jié)果顯示，放療抗拒株CNE2R細胞株中CUEDC2的相對 m RNA 水平以及蛋白表達量均較CNE2細胞株高；且相較于0Gy，8Gy 照射劑量下CNE2R細胞 CUEDC2 相對m RNA 水平更高，而12Gy 照射劑量下 CNE2、CNE2R 細胞CUEDC2 相對 m RNA 水平更高(均P<0.05)。推測CNE2R 中高表達的CUEDC2可能影響了紡錘體檢查點的功能，使G2/M 期阻滯的細胞能夠繼續(xù)通過有絲分裂，從而逃避凋亡機制繼續(xù)存活，導(dǎo)致 CNE2R 細胞對射線的抗拒性增加。

8 皮膚癌

越來越多的證據(jù)顯示過度紫外線照射能夠增加皮膚癌的患病風(fēng)險。為了維護基因組的穩(wěn)定，DNA的損傷能夠促進細胞周期的阻滯，特別是G1期阻滯，這樣能為DNA修復(fù)提供時間而防止DNA損傷導(dǎo)致的異常復(fù)制。Zhang[1]等的研究顯示CUEDC2在G1期存在非磷酸化形式，抑制APC/CCdh1活性。細胞周期后期促進復(fù)合物APC/CCdh1(anaphase-promoting complex/cyclosome-Cdh1 APC/CCdh1)是G1期阻滯中一種關(guān)鍵的泛素化連接酶，而CUEDC2與Cdh1結(jié)合能抑制APC/CCdh1的活性，從而促進細胞周期G1-S期的轉(zhuǎn)化。在對紫外線的反應(yīng)中，CUEDC2被細胞外信號傳導(dǎo)激酶1/2(ERKl/2)磷酸化和泛素依賴降解，導(dǎo)致APC/Cdhl活化，促進細胞周期蛋白A(cyclin A)、細胞周期蛋白依賴性激酶2(，Cdk2)失活以及Gl期阻滯。而在另一項研究中[21]，CUEDC2被Cdk1 (cyclin-dependent kinase 1)磷酸化，與APC/C的活化劑Cdc20結(jié)合，促進Mad2從APC/CCdc20分離及APC/C Cdc20激活，從而促進紡錘體監(jiān)測點失活，造成染色體錯誤分裂和非整倍體出現(xiàn).

總之，CUEDC2在多種腫瘤中通過多樣的機制發(fā)揮不同的作用，而且影響的大小也有所差別。通過大量的基礎(chǔ)及臨床的研究，CUEDC2在不同腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的作用不斷被發(fā)現(xiàn)，從而為腫瘤診斷及治療提供新的有價值的生物標志及靶點的可能。