真菌感染的2例病例報(bào)道及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周江慧，吳昆哲，徐曉華*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腎內(nèi)科，吉林 長春130021；2.中國醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院 胃腸外科，遼寧 沈陽110001)

臨床工作中，因感染引起的發(fā)熱中，細(xì)菌感染呈大多數(shù)，這往往可能導(dǎo)致深部真菌感染的忽略，隨著醫(yī)療水平的提高,一些慢性病生存時(shí)間延長以及器官移植治療的開展、皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的長期應(yīng)用,使真菌感染的發(fā)病率不斷增加[1]，且往往病情嚴(yán)重，但真菌感染的臨床癥狀與細(xì)菌感染相似，不具有臨床特異性，往往會(huì)造成臨床的誤診，并且在臨床工作中發(fā)現(xiàn)真菌感染后病情進(jìn)展迅速，如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)，往往引起患者的死亡。但是深部真菌感染是有它獨(dú)自的特點(diǎn)，他往往會(huì)出現(xiàn)在體質(zhì)弱的慢性病患者尤其是應(yīng)用激素和免疫抑制劑的患者身上，因此深部真菌感染的臨床診斷中病史占有十分重要的地位。在真菌的感染中以呼吸系統(tǒng)真菌感染多見，資料顯示95%肺部真菌感染均有基礎(chǔ)病,并且要是呼吸系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病、血液系統(tǒng)疾病、慢性腎臟病,其構(gòu)成比分別為44%,23%,13%,8%,其中以慢性阻塞性肺疾病(COPD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白血病、慢性腎病多見[1]。當(dāng)這類患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰時(shí)，我們要想到真菌感染的可能，需要及時(shí)的做一些有關(guān)真菌感染的檢查。當(dāng)今的形勢(shì)需要我們臨床工作者提高真菌感染的意識(shí)，減少誤診率，避免給患者帶來嚴(yán)重不良后果?，F(xiàn)就2例真菌感染的代表性病例作如下分析。

1 臨床資料

尹某，女性，21歲，因多關(guān)節(jié)疼痛半個(gè)月，發(fā)熱10天于2016年12月6日入院。緣于半個(gè)月前(妊娠7周)出現(xiàn)多個(gè)關(guān)節(jié)疼痛，下肢關(guān)節(jié)為甚，于當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院就診，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”，給予中藥治療，具體藥物及劑量不詳，自述效果欠佳，10天(妊娠2個(gè)月)前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行人工流產(chǎn)，流產(chǎn)術(shù)2天后出現(xiàn)發(fā)熱、乏力癥狀，最高體溫達(dá)39℃，無寒戰(zhàn)，有咳嗽、咳黏液白痰，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，給予消炎抗感染等對(duì)癥治療，具體藥物及劑量不詳，病情好轉(zhuǎn)不明顯，自述有輕度胸悶，查腎功尿素14.47 mmol/L，肌酐111.9 μmol/L，入院時(shí)查體：體溫36.5℃，脈搏100次/分，血壓118/66 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。雙側(cè)腎區(qū)無叩痛。雙下肢無水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞3.3×109/L，紅細(xì)胞3.33×1012/L，血紅蛋白71 g/L；肺炎支原體血清學(xué)試驗(yàn)及流行性出血熱病毒抗體測(cè)定未見異常；免疫球蛋白+，補(bǔ)體+，風(fēng)濕三項(xiàng)：免疫球蛋白GIgG43.80 g/L，免疫球蛋白AIgA5.71 g/L，類風(fēng)濕因子RF208.00IU/mL，C-反應(yīng)蛋白CRP13.80 mg/L；抗核抗體系列：ANA陽性(1∶100稀釋)，抗SSA抗體Anti-SSA陽性，抗SSB抗體Anti-SSB陽性，抗nRNP抗體Anti-nRNP陽性，抗CCP抗體：抗環(huán)瓜氨酸肽抗體CCP<25.00 RU/ml；降鈣素原未見明顯異常。婦產(chǎn)科會(huì)診，會(huì)診意見：彩超示子宮恢復(fù)良好，患者陰道無流血，查患者口腔見口咽部點(diǎn)狀白斑，考慮為真菌感染，提檢咽拭子真菌涂片示查到真菌孢子，G試驗(yàn)(真菌D-葡聚糖)：1,3-β-D葡聚糖221.60 pg/ml。右肺上葉尖段磨玻璃樣密度影，肺炎支原體血清學(xué)試驗(yàn)及流行性出血熱病毒抗體測(cè)定未見異常。

第2例患者是服用激素加免疫抑制劑的腎病綜合癥患者，具體病例如下。該患緣于4個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，呈凹陷性，以腳踝部為著，伴晨起雙側(cè)上眼瞼浮腫，泡沫尿就診于腎內(nèi)科，完善相關(guān)檢查，明確診斷為“腎病綜合征、Ⅲ期膜性腎病”，給予免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)腎功對(duì)癥治療，病情好轉(zhuǎn)后出院，此后激素規(guī)律減量，1月余前著涼后出現(xiàn)胸悶、乏力，咳嗽、咳黃痰，口服“莫西沙星，400 mg，每日1次”3天后癥狀略緩解，后病情反復(fù)，就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部，給予抗炎、預(yù)防真菌感染、免疫調(diào)節(jié)等對(duì)癥治療，咳嗽、咳痰癥狀好轉(zhuǎn)，但仍有胸悶、喘息、乏力，活動(dòng)后加重，無夜間陣發(fā)性呼吸困難及端坐呼吸，為求系統(tǒng)診治于我院，入院后查G實(shí)驗(yàn)結(jié)果為188.00 pg/ml，兩次痰培養(yǎng)結(jié)果均為曲霉屬。

根據(jù)第1例患者的病史，檢查患者口腔發(fā)現(xiàn)口咽部見點(diǎn)狀白斑，給予患者檢查咽試子并提檢G實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)真菌孢子及G實(shí)驗(yàn)陽性，但肺CT并沒有明顯的炎癥影像學(xué)改變，考慮患者已有真菌感染，并沒有引起深部真菌感染，故給予患者氟康唑治療，同時(shí)之前的激素治療不變，治療1天后，患者的體溫即恢復(fù)正常。對(duì)于第2例患者已有明確的癥狀、體征及輔助檢查，明確該患者為真菌感染，針對(duì)患者的痰培養(yǎng)結(jié)果給予應(yīng)用米卡芬凈。

第1例患者持續(xù)應(yīng)用激素及氟康唑5天，患者體溫一直正常，病情明顯好轉(zhuǎn)，G實(shí)驗(yàn)陰性。好轉(zhuǎn)出院。第2例患者應(yīng)用米卡芬凈3天后胸悶、喘息癥狀明顯好轉(zhuǎn)，連續(xù)治療20余天后，肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)見好轉(zhuǎn)。

第1例患者入我院時(shí)于當(dāng)?shù)匾呀?jīng)應(yīng)用8天的抗生素，且仍舊出現(xiàn)高熱癥狀，如我院時(shí)給予檢查相關(guān)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的檢查，檢查結(jié)果提示特異性抗體陽性，為明確診斷，再次復(fù)查抗核抗體，結(jié)果仍提示陽性，結(jié)合患者病史、癥狀及輔助檢查，可診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，但對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的發(fā)熱為低、中等程度的發(fā)熱，極少會(huì)引起像該患者這樣的高熱，且運(yùn)用美羅培南3天后，患者的體溫反而升高，考慮到患者已于當(dāng)?shù)剡\(yùn)用8天抗生素，在加上患有自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡，該患者有真菌感染的可能，于患者住院過程中檢查患者的口腔，開始發(fā)現(xiàn)有白斑，提檢相關(guān)檢驗(yàn)，提示真菌感染，給予患者應(yīng)用氟康唑1天后，患者的體溫就恢復(fù)正常，這就表明了患者的高熱是由真菌感染引起的，該患者真菌感染的臨床癥狀只表現(xiàn)為發(fā)熱。而第2例患者就只表現(xiàn)為胸悶、乏力，咳嗽、咳痰，但該患者就診醫(yī)院時(shí)已有明顯的肺部影像學(xué)改變，經(jīng)過20余天治療后該患的癥狀好轉(zhuǎn)，且肺部的病變明顯改善。但仍存在著肺部結(jié)構(gòu)的改變。綜上可以看出真菌感染沒有臨床特異性。一旦晚期發(fā)現(xiàn)深部真菌感染，治療時(shí)間就會(huì)延長，治療就會(huì)顯得相對(duì)困難，并且肺部會(huì)發(fā)生不可逆性變化。

2 討論

2.1 真菌感染的特點(diǎn)與診斷

真菌感染顧名思義是由真菌感染人體產(chǎn)生相應(yīng)癥狀的一類疾病，真菌可通過無性繁殖和有性繁殖產(chǎn)生孢子，真菌與細(xì)菌的結(jié)構(gòu)不同，但引起的臨床表現(xiàn)相似，在第1例患者的病例中，該患者所表現(xiàn)的癥狀與細(xì)菌感染的癥狀一樣，真菌感染中占絕大多數(shù)的肺部真菌感染在臨床表現(xiàn)上無特異性,臨床上有時(shí)強(qiáng)調(diào)有拉絲樣痰,但肺部真菌感染在胸片或胸部CT上的表現(xiàn)也無特征性。在一項(xiàng)研究中，48例病例均行胸部CT或者胸部X線檢查并有影像學(xué)異常。主要表現(xiàn)為雙肺多發(fā)斑片影、結(jié)節(jié)影或彌漫病變(60.4%),其中2例表現(xiàn)為彌漫磨玻璃樣變[2]。對(duì)于真菌感染的診斷，臨床中可以做痰真菌培養(yǎng)，來明確診斷，國內(nèi)外一些學(xué)者的研究認(rèn)為痰真菌培養(yǎng)與病理診斷有較高的符合率,尤其是曲霉菌[3,4]。但痰真菌培養(yǎng)需要耗費(fèi)大量時(shí)間且陽性率低，為避免耽誤病情，我們就需要做一項(xiàng)真菌的快速檢驗(yàn)G實(shí)驗(yàn)。真菌細(xì)胞壁的主要成分之一是(1，3)-β-D-葡聚糖，G實(shí)驗(yàn)就是針對(duì)(1，3)-β-D-葡聚糖一項(xiàng)檢查，人體的吞噬細(xì)胞吞噬真菌后， 能持續(xù)釋放該物質(zhì)，使血液及體液中含量增高(淺部真菌感染無類似現(xiàn)象)。 (1，3)-β-D-葡聚糖可特異性激活鱟(Limulus)變形細(xì)胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固，故稱G試驗(yàn)。雖然G實(shí)驗(yàn)的陽性預(yù)測(cè)值并不是太高，但它對(duì)真菌感染的早期診斷具有重要意義，并不像痰真菌培養(yǎng)及影像學(xué)改變待疾病發(fā)展到一定程度才會(huì)表現(xiàn)出來，G 試驗(yàn)對(duì)發(fā)現(xiàn)深部真菌感染早期診斷具有重要的參考價(jià)值，自2003年 G 試驗(yàn)被 FDA批準(zhǔn)用于深部真菌感染診斷后，G試驗(yàn)已在全世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用[5]。盡管G試驗(yàn)特異性不高，但一旦發(fā)現(xiàn)G試驗(yàn)陽性，排除明顯的其他影響因素外，患者一旦有癥狀即可應(yīng)用抗真菌藥物。綜上，對(duì)于真菌感染的診斷檢查，我們可以痰真菌培養(yǎng)與G實(shí)驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行，并盡早采取真菌感染的治療措施。

2.2 真菌感染的治療及預(yù)后

真菌感染十分兇險(xiǎn)，對(duì)真菌感染的治療宜早不宜晚，結(jié)合患者的癥狀、體征及輔助檢查，懷疑患者有真菌感染時(shí)，可預(yù)防性的運(yùn)用抗真菌藥，觀察患者應(yīng)藥后的病情變化，如果存在真菌感染，應(yīng)用抗真菌藥后患者癥狀往往在24小時(shí)內(nèi)明顯緩解。但真菌分類有很多種，不同的抗真菌藥對(duì)不同的真菌有不同的效果，伊曲康唑其對(duì)曲霉、黏膜念珠菌、組織胞漿菌、芽生菌、球孢子菌和其他真菌感染有效。氟康唑其對(duì)白念珠菌、隱球菌、球孢子菌病有效。伏立康唑其用于侵襲性曲霉病和其他真菌感染。泊沙康唑用于嚴(yán)重免疫抑制宿主侵襲性真菌感染的預(yù)防性治療，以及氟康唑、伊曲康唑無效的難治性口咽部念珠菌感染，該藥對(duì)難治性曲霉感染、球孢子菌、接合菌和其他真菌也有效?？ú捶覂魧?duì)念珠菌屬具有殺菌作用，對(duì)曲霉則為抑菌作用。主要用于念珠菌病治療以及侵襲性曲霉病的補(bǔ)救治療。米卡芬凈具有抗念珠菌和曲霉作用，用于侵襲性念珠菌病、干細(xì)胞移植后念珠菌感染及念珠菌性食管炎。阿尼芬凈用于念珠菌血癥、念珠菌病、念珠菌性食管炎和曲霉的治療。不同部位常有不同的真菌感染口腔真菌感染，通常按照病變的部位在臨床上可以被分為假絲酵母菌口炎、假絲酵母菌性唇炎與口角的炎癥以及慢性黏膜假絲酵母菌病，一般與白色假絲酵菌的感染有關(guān)的口腔疾患，還有扁平的苔蘚以及正中菱形性的舌炎[6]。研究發(fā)現(xiàn)制霉菌素組患者治療后總有效率為93．8%，而氟康唑組患者治療后總有效率為68．8%，可見制霉菌素組患者治療總有效率明顯優(yōu)于氟康唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)[7]。對(duì)于患者肺部真菌感染的統(tǒng)計(jì)如下，Chen等[8]回顧性分析了1988至1997年肺部真菌感染的病原譜,結(jié)果顯示曲霉菌占57%,而隱球菌占21%、念珠菌占14%;曹彬等[9]報(bào)道的38例肺部真菌感染也以曲霉菌為主,隱球菌排第二,真正的念珠菌只有2例。綜上文獻(xiàn)可知，肺部真菌感染以曲霉菌為主，待痰真菌培養(yǎng)結(jié)果出來之前，可經(jīng)驗(yàn)性的應(yīng)用對(duì)曲霉菌敏感的藥物。對(duì)于我們的2例患者，第1例就是口腔部真菌感染，第2例患者就是肺部曲霉屬的真菌感染，因此對(duì)于他們的治療應(yīng)用不同的抗真菌藥，治療效果均使他們的癥狀明顯好轉(zhuǎn)，結(jié)合病例及文獻(xiàn)可知，我們根據(jù)真菌感染的部位就可初步判斷出真菌感染的類型，待痰培養(yǎng)結(jié)果出來之前，經(jīng)驗(yàn)性的應(yīng)用抗真菌藥。對(duì)于真菌感染患者的預(yù)后的指標(biāo)，有研究表明降鈣素原—PCT 檢測(cè)結(jié)果的高低直接與真菌感染患者的預(yù)后相關(guān)，真菌血流感染患者的預(yù)后與PCT的檢測(cè)結(jié)果明顯相關(guān)，即PCT的檢測(cè)結(jié)果高，患者的預(yù)后不良，PCT 檢測(cè)結(jié)果低，患者的預(yù)后良好[10]。因此在臨床工作中，我們可以根據(jù)降鈣素原的結(jié)果可預(yù)先評(píng)估患者的預(yù)后，采取相應(yīng)的治療措施以及向患者家屬交代患者的病情狀況，這就避免了不必要的醫(yī)療矛盾。