時(shí)辰藥理學(xué)在臨床中的實(shí)際運(yùn)用

屠徐佳

（江蘇省無(wú)錫市梁溪區(qū)上馬墩街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 江蘇 無(wú)錫 214000）

時(shí)辰藥理學(xué)是研究藥物和生物周期相互關(guān)系的一門(mén)科學(xué)。對(duì)于人體而言，廣泛存在于機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能中的機(jī)體的節(jié)律性便是生物周期的體現(xiàn)，也是生命最為基本的特征。不難理解，機(jī)體正常生理指標(biāo)可有晝夜、年、月等節(jié)律性波動(dòng)表現(xiàn)。事實(shí)上，機(jī)體在病理狀態(tài)下亦存在節(jié)律性波動(dòng)表現(xiàn)，甚至用藥后以及被致病源生物所困時(shí)，機(jī)體仍存在節(jié)律性。簡(jiǎn)單而言，機(jī)體生物節(jié)律性指的是機(jī)體內(nèi)部進(jìn)行生理、生化、行為等現(xiàn)象調(diào)控時(shí)表現(xiàn)出的具有節(jié)奏性、規(guī)律性的生理機(jī)制。例如，人體肝臟一般在夜間進(jìn)行膽固醇合成；胃酸的分泌有晝夜規(guī)律，分泌量低谷集中在上午5點(diǎn)至中午11點(diǎn)，高峰自下午2點(diǎn)持續(xù)至次日凌晨1點(diǎn)；分泌胰島素的胰腺胰島β細(xì)胞，高峰期自清晨持續(xù)至午后，而凌晨跌至低谷。可見(jiàn)，遵從機(jī)體節(jié)律性用藥十分必要，且現(xiàn)實(shí)意義重大。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，機(jī)體的生物鐘與諸多藥物的毒副作用、藥效功能關(guān)系密切。舉例而言，在不同時(shí)間給予同等劑量的同種藥物亦可產(chǎn)生不同的作用和療效，這便是時(shí)辰藥理學(xué)的重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。藥師結(jié)合機(jī)體的節(jié)律性調(diào)整給藥方案，按時(shí)辰規(guī)律給予患者藥物能夠確保藥物及時(shí)被輸送至病灶，即同步給藥時(shí)間及機(jī)體生物鐘，如此便可有效提高臨床用藥的有效性、安全性。同時(shí)，科學(xué)給藥能夠確保療效，繼而促使患者盡快康復(fù)，有利于減輕患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。筆者認(rèn)為時(shí)辰藥理學(xué)的作用表現(xiàn)主要體現(xiàn)在如下幾點(diǎn)：（1）按照機(jī)體生物鐘用藥，能夠最大限度地激發(fā)抗病因素和免疫細(xì)胞活性，是順應(yīng)機(jī)體節(jié)律而為的必然結(jié)果；（2）提升藥物生物利用度或增加血藥濃度，從而實(shí)現(xiàn)強(qiáng)化藥物功效的目的；（3）降低藥物致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至是完全規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)；（4）減少用藥量，可減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)、節(jié)約醫(yī)藥資源，減輕藥物對(duì)機(jī)體的損害程度。（5）在療效和舒適度得到提升的同時(shí)，患者遵醫(yī)行為亦會(huì)有所改善。

1.治療高血壓

眾所周知，人體動(dòng)脈血壓一般在上午9點(diǎn)至11點(diǎn)達(dá)到最大水平，自夜晚進(jìn)入睡眠狀態(tài)后便可逐步降低，達(dá)到低谷。因此，治療高血壓普通制劑通常僅需在白天服用，且為更好地控制血壓，上午用藥劑量相較于其他時(shí)段更大。治療高血壓的長(zhǎng)效制劑只需上午服藥1次，這樣既可以平穩(wěn)控制血壓，又可避免夜間用藥或多次用藥而使血壓下降速度過(guò)快、血壓值過(guò)低導(dǎo)致更大范圍的損害如誘發(fā)腦血栓[2]。研究表明，調(diào)控24h平均血壓，于早晨或是夜間服用鈣通道阻滯劑可收獲同等效果，但是若想進(jìn)一步降低夜間平均血壓水平，轉(zhuǎn)變非杓型血壓，應(yīng)于夜間用藥。另外，全天任何時(shí)段服用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑均可平穩(wěn)控制全天血壓，但是夜間用藥能夠增大晝夜血壓比值，有利于轉(zhuǎn)變非杓型血壓不良結(jié)局。因此，合理利用機(jī)體節(jié)律性調(diào)整降壓藥物用藥時(shí)間，有利于平穩(wěn)控制血壓，糾正不良節(jié)律，從而減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

2.他汀類調(diào)脂藥

由于膽固醇主要在夜間合成，夜間服藥比白天更加有效。

3.治療糖尿病

凌晨4點(diǎn)是機(jī)體全天內(nèi)對(duì)胰島素最為敏感的時(shí)段，因此在該時(shí)段內(nèi)即使給予少于常規(guī)用藥劑量的胰島素，也可達(dá)到滿意效果。為順應(yīng)機(jī)體血糖濃度變化規(guī)律及降糖藥物作用規(guī)律，應(yīng)在上午8點(diǎn)服用強(qiáng)效且藥效持久的降糖藥物?；请孱悾焊窳斜倦澹▋?yōu)降糖）、甲苯磺丁脲、格列吡嗪等，降糖作用機(jī)制是強(qiáng)化胰島細(xì)胞活性增加胰島素分泌量，阻礙胰島細(xì)胞分泌高血糖素過(guò)程。上述藥物藥效發(fā)揮需要時(shí)間，最佳服用時(shí)間為飯前半小時(shí)。雙胍類降血糖藥：苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍（苯甲福明），降糖機(jī)制增強(qiáng)外周組織如肌肉對(duì)葡萄糖的利用度，尤其適用于糖尿病伴肥胖癥患者，一般飯后半小時(shí)服用。阿卡波糖（拜唐蘋(píng)）等α-葡萄糖苷酶抑制劑，可通過(guò)抑制小腸內(nèi)糖苷水解酶減少碳水化合物分解為葡萄糖，同時(shí)作用于小腸吸收葡萄糖環(huán)節(jié)，使其時(shí)間向后延展，使飯后血糖升高的幅度減少，因此，同餐服用可發(fā)揮藥效[3]。

4.治療缺血性心臟病

上午6點(diǎn)至12點(diǎn)為心肌缺血、室性心律失常以及不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作高峰期，上午10點(diǎn)至11點(diǎn)為慢性穩(wěn)定型心絞痛多發(fā)時(shí)段。缺血性心臟病臨床常用藥物阿司匹林宜在早晨服用，以確保上午血漿藥物濃度。

5.治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者不適癥以早晨最為明顯，4點(diǎn)至5點(diǎn)使用激素藥物可取得更好的效果。為確保療效最佳化，毒副作用最小化，可將全天激素總用藥量集中在4點(diǎn)至5點(diǎn)這一時(shí)段內(nèi)一次性服用。

6.治療心力衰竭

凌晨4點(diǎn)，含強(qiáng)心苷心衰治療藥物藥效明顯增強(qiáng)，為防止藥物中毒，應(yīng)減少此時(shí)段用藥量。

7.抗癌治療

上午使用免疫增強(qiáng)劑干擾素對(duì)抗癌癥，藥物毒副作用表現(xiàn)更為強(qiáng)烈，可更改用藥時(shí)間為夜晚，且療效不減。晚睡前服用止痛藥可減輕疼痛感。

8.糖皮質(zhì)激素

機(jī)體分泌糖皮質(zhì)激素亦有晝夜節(jié)律，血藥濃度峰值一般在清晨7～8時(shí)，谷值則在午夜0時(shí)。通常宜在每天上午7點(diǎn)至8點(diǎn)使用一次短效藥物如氫化可的松、可的松等，宜間隔一日使用一次長(zhǎng)效藥物如潑尼松龍，給藥時(shí)間與短效藥物相同。

9.抗哮喘藥

由于用藥時(shí)間不同，哮喘患者呼吸道阻力增加，夜晚或清晨氣道阻力增加時(shí)即可誘發(fā)哮喘。所以，β2受體激動(dòng)劑給藥應(yīng)遵循生物鐘，即特布他林早8時(shí)5mg，晚8時(shí)10mg；機(jī)體白日和夜間吸收茶堿類藥物的速度不同，一般白天快、夜間慢，根據(jù)這一特點(diǎn)，也可采取日低夜高的給藥劑量。氨茶堿常規(guī)用藥量比較接近安全劑量高值，為降低藥物毒性，應(yīng)在上午7點(diǎn)用藥。

總之，利用時(shí)辰藥理指導(dǎo)合理用藥，對(duì)臨床用藥具有重要的意義。因此，我們要綜合考量時(shí)間和用藥劑量雙重因素，即選擇最佳的給藥時(shí)間，以期把藥物的療效與毒性或副作用分開(kāi)，使療效最好而毒性或副作用最低，從而進(jìn)一步保證臨床用藥的安全合理有效。