ROS1陽性肺鱗癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

梁茂麗 周亮 朱蕾 張建勇（通訊作者）

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸二科 貴州 遵義 563003）

肺鱗癌是非小細(xì)胞肺癌的一種常見類型，發(fā)生率占其25%到30%[1]；近年來，國內(nèi)外針對非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因的分子靶向治療取得了顯著的臨床進(jìn)展，但這主要集中在對肺腺癌的治療，EGFR-TKI或ALK-TKI已成為EGFR突變陽性或ALK陽性患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。而針對肺鱗癌的分子靶向治療研究明顯滯后，尚無有效的分子靶向藥物應(yīng)用于臨床。目前ROS1陽性肺鱗癌國內(nèi)外報(bào)道較少，現(xiàn)將我院收治的1例ROS陽性SCCL患者的臨床資料報(bào)道如下，并檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對SCCL患者進(jìn)行ROS1檢測的必要性及靶向藥物克唑替尼治療ROS1陽性的肺鱗癌的可能進(jìn)行分析，為肺鱗癌的靶向治療探索提供一種新的思路。

1.臨床病例：

患者女性，72歲，否認(rèn)吸煙史，主因“反復(fù)咳嗽、咳痰、氣促2余年，再發(fā)加重2月”于2017-12-22入院；胸部CT平掃+增強(qiáng)提示：左肺下葉前內(nèi)基底段占位并阻塞性肺炎，占位內(nèi)有不均勻強(qiáng)化；上腹部CT平掃+增強(qiáng)：未見異常；MRI顱腦平掃+增強(qiáng)：未見異常；全腹彩超、全身骨ECT未見異常；纖維支氣管鏡：左主支氣管管腔輕度狹窄，左上葉管腔明顯狹窄，左下葉開口重度狹窄，鏡端未能進(jìn)入難以窺見上下葉遠(yuǎn)端支氣管結(jié)構(gòu)；纖維支氣管鏡下診斷：左側(cè)支氣管肺癌，考慮非小細(xì)胞肺癌；支氣管鏡肺泡灌洗液涂片（左下葉黏膜）見惡性腫瘤細(xì)胞，考慮非小細(xì)胞肺癌；肺泡灌洗液液基細(xì)胞學(xué)：可見DNA倍體異常細(xì)胞（≥3個(gè)）；支氣管組織活檢病理：（左）肺非小細(xì)胞癌，免疫組化：肺鱗癌，CK5/6（++），CK7（+），Napsin-A（-），P40（+），P63（+），TTF1（-）；病理標(biāo)本分子病理檢測（ARMS-熒光PCR）：EGFR/ALK/ROS1測定：Exon-32、34融合，余均為野生型（Exon-32、34融合為ROS1基因融合的一種）；臨床分期為：T3N0M1；胸外科專科會(huì)診建議：行左全肺切除或隆突切除術(shù)，家屬拒絕；本擬進(jìn)一步行放化療，家屬拒絕，遂予抗感染、止咳化痰等治療，后癥狀好轉(zhuǎn)出院。該患者出院后未在復(fù)診。

2.討論

肺鱗癌作為非小細(xì)胞肺癌的主要病理類型之一，其發(fā)病率僅次于肺腺癌，約占NSCLC的25%～30%[1]，針對肺鱗癌，分子靶向治療的研究明顯滯后；探究肺鱗癌的分子靶向基因，進(jìn)而對其進(jìn)一步的分子靶向治療提供可能對于肺鱗癌來說十分有意義?；趫?bào)道我科收治的ROS1陽性肺鱗癌患者1例，同時(shí)結(jié)合目前國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道針對ROS1在肺鱗癌中的意義進(jìn)行探究，為肺鱗癌的靶向治療探索提供一種新的思路。

ROS1基因是一種原癌基因，其融合、過表達(dá)和突變可以激活下游多條致癌信號(hào)通路，包括PI3K/AKT/mTOR、STAT3等[2]；研究表明該基因與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，包括：卵巢癌、膽管細(xì)胞癌、胃癌等[3]。此外，該基因與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展亦相關(guān)[4]；ROS1因與ALK氨基酸序列具有高相似性，二者激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)也具有高同源性高達(dá)，研究表明ALK-TKI克唑替尼對于ROS1陽性肺腺癌患者具有顯著的抗腫瘤療效，目前克唑替尼治療ROS1陽性肺腺癌已得到FDA批準(zhǔn)。

既往研究顯示ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌主要為中年、非吸煙或輕度吸煙、肺腺癌患者[5]；在肺鱗癌中的發(fā)生極為罕見，本文報(bào)道病例為ROS1陽性肺鱗癌，檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，國內(nèi)尚未見報(bào)道，國外報(bào)道的病例僅2例；在Shaw等關(guān)于克唑替尼在ROS1陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者1期擴(kuò)展臨床研究中，納入的53例ROS1陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中僅包括1例肺鱗癌患者，這也是目前第一例用克唑替尼治療肺鱗癌，這項(xiàng)研究中，對這一例肺鱗癌患者雖沒有列出具體情況，但仍指出該列患者對克唑替尼有治療反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間較短[6]。Cécilia Gibelin等報(bào)道了利用克唑替尼治療ROS1陽性肺鱗癌的第二例病例，這是一位43歲否認(rèn)吸煙史的晚期肺鱗癌女患，起始采用順鉑/吉西他濱化療，3個(gè)周期后因無法耐受，改為卡鉑和紫杉醇化療，起始腫瘤穩(wěn)定，但約第4個(gè)周期時(shí)腫瘤原發(fā)灶開始進(jìn)展，后對該患者使用crizotinib（250mg/bid）治療，在兩周內(nèi)，患者出現(xiàn)咳嗽、胸痛等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，隨著治療的進(jìn)行，胸部CT提示局部病灶對克唑替尼也起到了較好的反應(yīng)；而后隨訪直至該病例的發(fā)表（約10個(gè)月）患者腫瘤未在進(jìn)展[7]。結(jié)合本文報(bào)道的病例及國外報(bào)道的2例病例，這3例患者均無吸煙史，這也符合既往對于ROS1陽性NSCLC的臨床特征，這提示著對于非吸煙肺鱗癌患者ROS1檢測意義重大。從國外報(bào)道的2例病例來看，克唑替尼對于這兩例ROS1陽性肺鱗癌的治療中都得到了明確的療效，這提示著ROS1可能為肺鱗癌的分子靶向靶點(diǎn)，但目前病例數(shù)較少，ROS1是否同樣為肺鱗癌其中一類分子亞型，它是否可能成為肺鱗癌的分子靶向治療靶點(diǎn)，這都有待于進(jìn)一步的研究。