非典型抗精神病藥所致代謝障礙對(duì)心血管疾病影響的現(xiàn)狀

田琛妍 陳方斌（通訊作者）

（中國人民解放軍第102醫(yī)院精神科 常州 江蘇 213003）

精神分裂癥是一種反復(fù)發(fā)作的重癥精神障礙，大多病程遷延，致殘率高。目前的主要治療方法包括：抗精神病藥物治療、電休克治療、心理治療以及康復(fù)訓(xùn)練等等，使用抗精神病藥治療是臨床上最為主要措施。目前推薦非典型抗精神病藥（AAPS）為一線用藥。相較于典型抗精神病藥而言，AAPS對(duì)椎體外系的副反應(yīng)較小，但由其引起的體重增加，糖脂代謝異常、代謝綜合征以及由此引發(fā)的心血管疾病等不良反應(yīng)已經(jīng)引起了眾多學(xué)者的關(guān)注。據(jù)調(diào)查，約有2/3的精神分裂癥患者最終是死于心腦血管疾病。本文就此作一論述。

1.非典型抗精神病藥所致體重增加對(duì)心血管的影響

早在1950年代后期，由抗精神病藥導(dǎo)致的體重增加就有相關(guān)的報(bào)道，但當(dāng)時(shí)大家對(duì)其所致的錐體外系副反應(yīng)更為關(guān)注，體質(zhì)量增加和代謝障礙等問題并沒有引起大家的重視。隨著AAPS的廣泛使用，大家把越來越的目光聚集到體質(zhì)量增加和代謝紊亂等方面的問題。國外一項(xiàng)針對(duì)青少年的研究顯示，在使用AAPS一個(gè)月后，約16%的人存在超重風(fēng)險(xiǎn)，約53%的人符合超重標(biāo)準(zhǔn)。

肥胖是誘發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，1998年美國心臟學(xué)會(huì)就建議要控制肥胖[1]。由肥胖而招致的心血管方面的損害分為：肥胖性心臟病、肥胖性血管病以及與肥胖相關(guān)的代謝性心血管病。肥胖除了能增加患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)以外，還對(duì)左心室肥厚有著顯著的影響。左心室肥厚發(fā)生在心功能不全的代償階段，而當(dāng)發(fā)展到心功能不全的失代償期時(shí)就出現(xiàn)心臟功能的衰竭。一項(xiàng)對(duì)5881人進(jìn)行為期14年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)：每當(dāng)BMI增加1（kg/m2），則發(fā)生心衰的危險(xiǎn)性增長(zhǎng)了5%～7%，且發(fā)生心衰的危險(xiǎn)性與肥胖的程度成正比[2]。由肥胖導(dǎo)致的另一個(gè)嚴(yán)重的后果是心源性猝死。肥胖者往往會(huì)出現(xiàn)QT間期的延長(zhǎng)和QT間期分布離散，這是引起室性心率失常乃至心源性猝死的電生理基礎(chǔ)。另外肥胖可對(duì)血管造成損傷，高血壓就是平時(shí)最最常見的一種。有研究表明：隨著BMI的增加，引發(fā)高血壓的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加。

抗精神病藥導(dǎo)致肥胖的原因較多：由藥物引起了催乳素升高，進(jìn)而引起了胰島素敏感性的改變；性腺及腎上腺分泌類固醇激素發(fā)生了失衡；包括引起患者食欲的增加也是目前大部分抗精神病藥引起患者體重增加的常見途徑。非典型抗精神病藥物所致體質(zhì)量增加的相關(guān)組胺受體主要是H1受體，服用H1受體阻滯劑可致貪食。非典型抗精神病藥通過阻斷了Hl受體可引起過渡鎮(zhèn)靜，進(jìn)而使得患者睡眠增多、運(yùn)動(dòng)量減少以及食欲增加，最終導(dǎo)致了體重的增加[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，在目前臨床上所用的AAPS里，對(duì)體重影響最大的是氯氮平和奧氮平，其次是利培酮、喹硫平和阿立哌唑，而對(duì)引起體重增加的影響最小的則是齊拉西酮[4-5]。

2.非典型抗精神病藥所致糖尿病對(duì)心血管的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，精神病患者發(fā)生糖尿病的幾率高出普通人群2～3倍。一方面抗精神病藥對(duì)患者的血糖會(huì)造成影響，而另一方面精神分裂癥本身就可引發(fā)糖代謝異常，因此會(huì)更明顯地表現(xiàn)出對(duì)糖尿病的影響。抗精神病藥，尤其AAPS與糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加有明顯相關(guān)性，與典型抗精神病藥相比，AAPS可以使得糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加約30%。臨床研究認(rèn)為，氯氮平、奧氮平使血糖升高的影響最高，并有可能在前幾個(gè)月就出現(xiàn)發(fā)病。其次為喹硫平和利培酮，喹硫平在高劑量時(shí)危險(xiǎn)性增加，利培酮?jiǎng)t在20～34歲左右風(fēng)險(xiǎn)最高。阿立哌唑、齊拉西酮、氨磺必利則對(duì)血糖的影響最低[6]。以往的研究認(rèn)為，血糖水平的升高可能與H1受體以及5-HT2c受體的被阻斷有關(guān)。但是近來還有研究表明：血糖升高還可能與膽堿能受體阻斷被阻斷有密切的聯(lián)系。而M3受體的親和力則是其中預(yù)測(cè)將來是否會(huì)發(fā)生2型糖尿病的一個(gè)很重要的指標(biāo)[7]。

糖尿病是引發(fā)心血管病的另一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2型糖尿病占到所有糖尿病患者的95%。一項(xiàng)薈萃研究表明：在2型糖尿病患者中，約有70%是最終死于心血管病[8]。還有研究表明：相較于非糖尿病患者，糖尿病患者未來發(fā)生急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)將增加3～5倍，而5年的病死率則增加了2倍[9]。2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素可能與下列因素有密切關(guān)聯(lián)：諸如胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、腹型肥胖以及血液的高凝狀態(tài)等等。

3.非典型抗精神病藥所致高血脂對(duì)心血管的影響

AAPS會(huì)引起血脂異常的副反應(yīng)已得到許多研究的證實(shí)。但其生物學(xué)機(jī)制目前尚不十分明確，可能與脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌功能有關(guān)。2006年的一項(xiàng)研究顯示：在至少服用非典型抗精神病藥9周后，大約由76.6%患者體重指數(shù)有了增加，而約有84.7%的患者出現(xiàn)高脂血癥，包括血膽固醇和甘油三酯均有增高，其中氯氮平對(duì)體重指數(shù)和高密度脂蛋白的影響最大[10]。Newcomer等[11]研究表明：AAPS中，氯氮平、奧氮平對(duì)血脂的影響最大；喹硫平、利培酮次之；齊拉西酮、阿立哌唑則最小。

高血脂也是導(dǎo)致腦卒中和冠心病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)和因子[12]。研究表明：所有心血管疾病患者都有不同程度的血脂異常。LDL水平每增加1%，患者未來6年內(nèi)發(fā)生心血管病的幾率增加0.2%[13]。而HDL水平每降低3%，則患冠心病的危險(xiǎn)就會(huì)增加4%。

4.非典型抗精神病藥所致代謝綜合征（MS）對(duì)心血管的影響

AAPS可導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生。國內(nèi)一項(xiàng)研究表明：精神分裂癥患者伴發(fā)代謝綜合征的患病率為35.5%，而普通人群的患病率是17.14%[14]，有顯著差異。美國一項(xiàng)大樣本的研究顯示，所有參加實(shí)驗(yàn)的精神分裂癥患者中約有40.9%的人最終被診斷代謝綜合征，其中男性受試者的患病率分別為36.0%，女性為51.6%[15]。而普通人群的男性患病率只有19.7%、女性為25.1%。這些結(jié)果為精神分裂癥患者未來發(fā)生代謝紊亂以及心血管病的可能提供了可靠的依據(jù)。

AAPS引起代謝綜合征的原因較為復(fù)雜，可能與遺傳、神經(jīng)中樞異常、胰島素抵抗、內(nèi)分泌紊亂等多種原因有關(guān)。喻東山等[16]認(rèn)為，AAPS主要阻斷了5-羥色胺2A和5-HT2c受體，進(jìn)而引起了貪食和體質(zhì)量增加，而通過阻斷胰島β細(xì)胞上的5-HT2A受體，可以導(dǎo)致血糖水平的升高。

分析精神分裂癥患者代謝綜合征高發(fā)的原因：一方面可能是患者本身有糖耐量受損、糖尿病的易感性；一方面可能也與精神分裂癥患者平時(shí)不良的生活方式有關(guān)，包括吸煙、嗜酒、活動(dòng)減少、攝入的鹽過量、平時(shí)不規(guī)律的進(jìn)食以及營養(yǎng)狀況較差等等[17]。而另一方面也與使用抗精神藥治療有關(guān)，認(rèn)為服藥引起的體質(zhì)量增加是導(dǎo)致代謝綜合征的核心因素[18]。

伴有代謝綜合征的患者未來罹患冠心病和腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)比不伴代謝綜合征的患者高3倍[19]。我國吳桂賢等人的一項(xiàng)研究也得出了類似的結(jié)果[20]。國外一項(xiàng)研究表明，對(duì)12089例成年人在隨訪了11年后，代謝綜合征患者比非代謝綜合征患者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高了1.5～2.0倍[21]，而且無論男女都一樣。

5.干預(yù)手段

控制AAPS所致的代謝障礙，可以通過一些方法來控制患者的體重，降低患者的血糖以及血脂。非藥物性干預(yù)措施：控制患者的飲食，有計(jì)劃的增加患者的軀體活動(dòng)。另外可以通過一些藥物來達(dá)到上述目的。雖然2006年Faulkner曾作文獻(xiàn)總結(jié)：目前尚沒有足夠的研究證據(jù)支持常規(guī)使用藥物能有效干預(yù)精神病患者的體重增加。但相對(duì)可能有效的藥物如：托吡酯、瑞波西汀、西布曲酮、金剛烷胺以及二甲雙胍。目前有關(guān)二甲雙胍的研究較多。

Carrizo等[22]的一項(xiàng)研究顯示，研究組的患者在給予二甲雙胍干預(yù)14周后體質(zhì)量降低了,而給予安慰劑的對(duì)照組的體質(zhì)量則增加了。而且研究組的高密度脂蛋白水平升高了血清瘦素水平發(fā)生了降低，與安慰組相比有明顯差異。一項(xiàng)國內(nèi)的研究顯示[23]：早期就對(duì)首發(fā)精神分裂癥合并血糖異常的患者使用二甲雙胍，可以降低其今后并發(fā)糖尿病的可能。上述一系列的研究均表明：長(zhǎng)期服用AAPS的患者在給予二甲雙胍后，可以減少與藥物有關(guān)的體質(zhì)量增加、糖脂代謝異常等情況的發(fā)生。

目前來說，AAPS在治療精神分裂癥方面展現(xiàn)出了很多的優(yōu)勢(shì)，但也伴隨著不少不良反應(yīng)，好在這些不良反應(yīng)已經(jīng)引起了大家的重視。早期發(fā)現(xiàn)情況，及時(shí)給予有效的干預(yù)，對(duì)于患者服藥的依從性以及疾病的預(yù)后均能起到非常重要的作用。