卵巢儲備功能評估指標(biāo)的研究進(jìn)展

凌琳 葉平 胡藍(lán)雅文

卵巢儲備功能是指卵巢皮質(zhì)區(qū)中的原始卵泡發(fā)育成為可受精的卵母細(xì)胞的能力[1]。卵巢儲備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指隨著年齡的增長，卵巢產(chǎn)生卵子的數(shù)量逐漸減少，卵泡質(zhì)量逐漸下降[2]。DOR是卵巢功衰竭的前期狀態(tài)，進(jìn)一步將發(fā)展為卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）[3]。目前臨床上評估卵巢儲備功能的指標(biāo)主要有年齡、基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素、細(xì)胞因子、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）等，但尚無診斷DOR的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]。本文就上述評估指標(biāo)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 年齡

女性出生后，卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)量是固定的。隨著年齡的增長，卵泡數(shù)量逐漸減少，卵巢的儲備功能也開始下降。研究表明，女性30歲開始生育力逐漸下降，35歲以后生育力下降速度逐漸加快，41歲以后妊娠率極低[5]。張秀萍[6]研究結(jié)果表明女性年齡與卵巢低反應(yīng)關(guān)系密切，35歲前生育力無明顯改變，＞35歲者卵子數(shù)量及卵泡質(zhì)量明顯下降。但也有學(xué)者提出，卵巢年齡與實(shí)際年齡并不完全一致，與女性的心理因素、生活環(huán)境、家族史等有關(guān)。同時，卵巢相關(guān)疾病如多囊卵巢綜合征（PCOS）的患者，其卵巢儲備功能減退速度相對緩慢[7]。因此，年齡只能作為評估卵巢儲備功能的粗略指標(biāo)，還應(yīng)結(jié)合其他指標(biāo)進(jìn)行評估。

2 基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素

卵泡刺激素（FSH）是由腺垂體促卵泡激素細(xì)胞分泌的，與黃體生成素（LH）統(tǒng)稱為促性腺激素。基礎(chǔ)FSH通常在自然月經(jīng)周期的第2～5天（即卵泡早期）進(jìn)行檢測。臨床上認(rèn)為FSH＞10～15IU/L為卵巢低反應(yīng)；FSH＞20IU/L為POF隱匿期，提示1年后可能閉經(jīng)。國外研究表明基礎(chǔ)FSH會隨年齡增長而升高；早期FSH升高提示卵巢排卵功能下降，卵巢儲備功能降低[8]。卵泡的發(fā)育不良常常伴有卵泡早期FSH水平的升高，由于垂體對卵巢的低反應(yīng)，會通過下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋調(diào)節(jié)，使得促性腺激素釋放激素代償性升高，從而提高FSH水平，最終促進(jìn)卵泡發(fā)育。因此，基礎(chǔ)FSH可在一定程度上反映卵巢儲備功能[9]。路天祥[10]研究表明卵巢低反應(yīng)組患者基礎(chǔ)FSH水平高于非卵巢低反應(yīng)組，且與獲卵數(shù)呈低度負(fù)相關(guān)；應(yīng)用ROC曲線分析得出其靈敏度為0.64，特異度為0.61，認(rèn)為基礎(chǔ)FSH水平能預(yù)測卵巢儲備功能。一項動物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠腹腔注射不同劑量順鉑并測定其動情前期血清基礎(chǔ)FSH水平，高劑量組大鼠血清基礎(chǔ)FSH水平明顯高于低劑量組及未注射順鉑時，提示血清基礎(chǔ)FSH水平變化在化療藥物劑量達(dá)到半數(shù)致死量時表現(xiàn)出來，即卵巢功能損害達(dá)到一定程度才會出現(xiàn)血清基礎(chǔ)FSH水平明顯變化[11]。因此，基礎(chǔ)FSH可幫助判斷卵巢功能是否衰退，但在早期評估卵巢功能衰退方面仍不可靠。在臨床上，醫(yī)生應(yīng)重視早期基礎(chǔ)FSH的輕度升高，及時檢測其他卵巢儲備功能指標(biāo)，明確病情，改善預(yù)后。

在卵泡期，卵巢雌激素的合成是由顆粒細(xì)胞和卵泡內(nèi)膜細(xì)胞在FSH、LH的共同作用下完成的。雌激素在正常月經(jīng)周期中動態(tài)變化，通過對下丘腦和垂體的正負(fù)反饋調(diào)節(jié)，以控制促性腺激素的分泌。在DOR早期，基礎(chǔ)雌二醇（E2）可先于FSH水平升高。趙曉利等[12]研究表明，女性月經(jīng)周期第2天血清E2水平升高，并通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制血清FSH水平，這種情況會降低FSH評估卵巢儲備功能的準(zhǔn)確性。同時，該研究發(fā)現(xiàn)女性月經(jīng)周期第2天血清E2＜45ng/L者周期妊娠率（19.7%）明顯高于E2≥45ng/L者（3.9%）?？梢姡A(chǔ)E2水平能單獨(dú)或加強(qiáng)基礎(chǔ)FSH水平評估卵巢儲備功能。然而，雌激素水平易受到卵巢相關(guān)疾病、月經(jīng)周期、藥物等因素影響，因此單用基礎(chǔ)E2水平評估卵巢儲備功能的臨床價值相對有限。

3 細(xì)胞因子

抗繆勒氏管激素（AMH）又稱為苗勒管抑制物質(zhì)，存在于轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）中。1947年法國Jost教授在胚胎睪丸細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，男性主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成，女性主要由卵巢早期生長卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，其濃度受始基卵泡的募集速度及卵泡儲備的影響；因此AMH能反映原始卵泡及竇前卵泡的數(shù)量，而不受下丘腦分泌的促性腺激素的影響。La等[13]研究發(fā)現(xiàn)AMH不隨女性月經(jīng)周期而變化，其對卵巢儲備功能的評估價值優(yōu)于基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素。在卵泡發(fā)育過程中，AMH可抑制原始卵泡發(fā)育，并降低生長卵泡對FSH的反應(yīng)性。胡蓉等[14]采用ELISA法檢測228例不孕癥患者月經(jīng)周期血清基礎(chǔ)AMH水平發(fā)現(xiàn)略低，可能與不孕癥患者年齡、人種差異有關(guān)?；A(chǔ)AMH水平與患者AFC明顯相關(guān)，且隨著年齡的增長以及初潮至就診年齡的延長，其表達(dá)量逐漸下降。李瑩等[15]通過檢測不同卵巢儲備功能患者血清AMH水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCOS組最高，POF組最低，而正常組、PCOS組、DOR組與POF組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；提示血清AMH水平與卵巢儲備功能的關(guān)系密切。張秀萍等[16]研究表明，基礎(chǔ)AMH水平在女性35歲前變化不大，＞30歲時開始下降，35歲后呈直線下降；當(dāng)血清AMH水平≤1.3ng/ml時，其獲卵數(shù)明顯減少。以上結(jié)果提示基礎(chǔ)AMH水平可評估卵巢儲備功能，尤其是年齡≥35歲的不孕癥婦女。張新云等[17]觀察了100例18～46歲女性的基礎(chǔ)AMH水平，結(jié)果顯示18～29歲女性基礎(chǔ)AMH水平相對穩(wěn)定，30歲時開始下降，37歲時降至1.43ng/ml，但基礎(chǔ)FSH水平無明顯變化。因此，將血清AMH水平1.15ng/ml作為預(yù)測體外受精治療中女性DOR的診斷閾值，其靈敏度、特異度分別為 0.80和 0.85。

血清抑制素B（INHB）是一種糖蛋白激素，與AMH同屬TGF-β超家族；它能反映生長卵泡的數(shù)量及質(zhì)量，可作為評估卵泡發(fā)育情況及卵子數(shù)量的標(biāo)志物[18]。INHB由中小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，在卵泡早期開始上升，卵泡中期達(dá)到最大值，排卵后在FSH、促黃體生成素（LH）峰出現(xiàn)后1～2d開始下降，整個黃體期均處于低水平。梁秀云等[19]對108例不孕癥患者（卵巢低反應(yīng)37例、卵巢正常反應(yīng)71例）于月經(jīng)周期第3天檢測血清AMH、INHB、FSH水平，同時采用彩色多普勒超聲檢查并測量AFC，結(jié)果顯示卵巢低反應(yīng)組INHB水平、AFC均明顯低于卵巢正常反應(yīng)組。李輝[20]關(guān)于INHB與卵巢儲備功能的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，正常組、卵巢高反應(yīng)組血清INHB水平均高于卵巢低反應(yīng)組，且血清INHB水平與獲卵數(shù)的相關(guān)性較AMH低；同時發(fā)現(xiàn)血清INHB水平對卵巢儲備功能的評估價值不大。Tharnprisarn等[21]研究表明血清INHB水平不能評估卵巢的反應(yīng)性，對卵巢儲備功能的預(yù)測靈敏度較低。目前關(guān)于INHB的臨床價值仍存在爭議，尚需大量臨床研究證實(shí)。此外，INHB的檢測費(fèi)用較高，在臨床使用中受到一定限制。

4 AFC

竇卵泡是成熟卵泡的前體，竇前卵泡發(fā)育到一定的程度時，顆粒細(xì)胞會產(chǎn)生卵泡液，并形成卵泡腔。卵泡早期（月經(jīng)周期第3～5天）超聲檢查，可見直徑2～10mm的基礎(chǔ)竇卵泡。近年來，國內(nèi)外研究普遍認(rèn)為AFC對卵巢反應(yīng)性及其儲備功能具有預(yù)測價值。Bancsi等[22]研究發(fā)現(xiàn)女性月經(jīng)周期第3天的AFC≤4個和（或）卵巢體積≤3cm3，體外受精周期取消率明顯升高，取卵數(shù)及妊娠率明顯下降，故認(rèn)為AFC是預(yù)測卵巢低反應(yīng)的良好指標(biāo)。趙明霞等[23]對50例月經(jīng)正常的健康育齡婦女及50例高齡不育的健康婦女進(jìn)行超聲檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康育齡組AFC＞15個，高齡不育組＜10個；提示AFC是反映卵巢儲備功能的一項重要指標(biāo)。王偉群等[24]研究表明DOR組AFC明顯低于卵巢儲備功能正常組，同時發(fā)現(xiàn)12例妊娠者的AFC均≥4個；提示經(jīng)陰道彩色多普勒超聲動態(tài)監(jiān)測不孕癥婦女月經(jīng)周期AFC有助于卵巢儲備功能的評估。王俊霞等[25]應(yīng)用ROC曲線評估年齡、AFC、基礎(chǔ)FSH對卵巢儲備功能的預(yù)測價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著AFC的減少，卵泡數(shù)量及質(zhì)量明顯降低，即卵巢儲備功能明顯降低；該研究結(jié)果還表明，AFC對卵巢反應(yīng)性的預(yù)測價值最高?？梢?，AFC是預(yù)測卵泡數(shù)量的良好指標(biāo)，但對卵泡質(zhì)量的預(yù)測價值有限。

5 小結(jié)

對卵巢儲備功能進(jìn)行評估，能更好地為女性提供治療上的幫助。在臨床上，單一的評價指標(biāo)有其局限性，多種指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用能更準(zhǔn)確地反映女性的卵巢儲備功能。