心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝強度的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢

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心臟機械瓣膜置換術(shù)后需終生抗凝治療，但抗凝強度過低或過高會導(dǎo)致血栓形成或出血等并發(fā)癥，是心臟機械瓣膜置換術(shù)后常見的危及生命的并發(fā)癥[1]。目前心臟機械瓣膜置換術(shù)后長期口服的抗凝藥物選擇單一。經(jīng)查閱國內(nèi)外文獻發(fā)現(xiàn)，心臟機械瓣膜置換術(shù)后病人長期口服抗凝藥物均為華法林。在美國，華法林是唯一用于心臟機械瓣膜置換術(shù)后病人抗凝的口服藥物[2]。

華法林屬于香豆素類抗凝劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素K相似，具有拮抗維生素K的作用，抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成，從而發(fā)揮抗凝作用。華法林的治療窗窄，治療劑量與中毒劑量接近，且口服華法林的抗凝效果受多種因素影響，包括維生素K及富含維生素K的食物、與其有相互作用的藥物、肝功能以及遺傳因素等，故必須長期監(jiān)測抗凝強度。以往華法林抗凝強度主要依靠凝血酶原時間(prothrombin time，PT)及凝血酶原時間比值(prothrombin time ratio，PTR)進行監(jiān)測，但結(jié)果受不同凝血激酶試劑活性的影響。為解決這一問題，世界衛(wèi)生組織(WHO)1982年建議采用國際標準化比值(international normalized ratio，INR)監(jiān)測抗凝強度。應(yīng)用INR將確保在各國間以及各單位間測得的結(jié)果具有可比性，使心臟機械瓣膜置換術(shù)后的抗凝強度更容易得到精確的控制。1985年，WHO規(guī)定統(tǒng)一使用INR作為抗凝強度的監(jiān)測指標。我國1996年開始采用INR監(jiān)測心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝強度。目前國內(nèi)外對于心臟機械瓣膜置換術(shù)后病人抗凝強度的監(jiān)測普遍采用INR。

1 抗凝強度的研究現(xiàn)狀

美國胸外科協(xié)會(American Association for Thoracic Surgery，AATS)、美國胸科醫(yī)師學(xué)(American College of Chest Physicians，ACCP)和歐洲心胸外科協(xié)會(European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS)在2008年推薦的指南中提出心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝強度的INR范圍應(yīng)控制在2.5～3.5[3]。21世紀美國心臟病學(xué)院、美國心臟協(xié)會在指南中對心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝強度的推薦標準為INR 2.0～3.0[4-5]。荷蘭血栓研究中心推薦心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝強度標準為INR 3.2～5.3。在亞洲，只有極少數(shù)國家制定了自己的抗凝強度標準，大部分國家采用美國或歐洲國家的抗凝強度標準。由于我國采用INR監(jiān)測心臟機械瓣膜置換術(shù)后的抗凝強度較晚，且沒有更多基于INR的大宗抗凝治療的研究報道，所以無法提出適合我國病人的心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝強度標準。

近年來，不少學(xué)者針對國人心臟機械瓣膜置換術(shù)后的抗凝強度做了相關(guān)研究。但各研究結(jié)果所推薦使用的抗凝強度存在較大差別。如：孫曉剛等[6]認為，國人接受St.Jude機械瓣置換術(shù)后將口服華法林的抗凝強度標準調(diào)整INR為 2.0～2.5，不僅可以有效地預(yù)防血栓形成及栓塞，而且可以明顯降低術(shù)后抗凝相關(guān)出血性并發(fā)癥的發(fā)生率。孟旭等[7]研究認為，我國心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療的強度應(yīng)控制INR在1.3～2.3，其中主動脈瓣置換術(shù)后(aortic valve replacement，AVR)抗凝強度INR 為1.3～1.8；二尖瓣置換術(shù)后(mitral valve replacement，MVR)及雙瓣置換術(shù)后(double valve replacement，DVR)抗凝強度INR為1.8～2.3。而李保軍等[8]提出的抗凝強度INR維持在2.0～3.0。

我國地域遼闊，不同地區(qū)的自然氣候，人民生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣差別較大，這些因素對華法林的作用會產(chǎn)生影響，從而影響心臟機械瓣膜置換術(shù)后的抗凝治療。因此，我國不同地區(qū)心臟機械瓣膜置換術(shù)后病人所采用的抗凝強度也各不相同。有關(guān)研究顯示，西安地區(qū)心臟機械瓣膜置換術(shù)后INR最佳范圍為1.3～2.5，西寧地區(qū)心臟機械瓣膜置換術(shù)后病人單純使用華法林抗凝治療，INR應(yīng)維持在1.3～2.2，四川和重慶地區(qū)關(guān)于心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝強度的研究建議將INR 1.5～2.0進行適當(dāng)?shù)纳险{(diào)[9-13]。我國南方地區(qū)心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝強度控制在INR 1.6～2.5較安全。而西北地區(qū)風(fēng)濕性心臟瓣膜病病人機械瓣膜置換術(shù)后行低強度抗凝是可行的，術(shù)后INR控制于1.3～1.7是安全的。

心臟機械瓣膜置換的瓣位不同所需要抗凝強度亦不同，主動脈瓣置換術(shù)抗凝強度相對較低，而二尖瓣置換術(shù)或雙瓣置換術(shù)抗凝強度相對較高，這與機械瓣所在位置的血流速度有關(guān)[14]。歐美多中心、大樣本、前瞻性臨床研究結(jié)果表明，主動脈瓣置換術(shù)、二尖瓣置換術(shù)、雙瓣置換術(shù)后抗凝的INR范圍分別為2.0～3.5，2.0～3.5，2.5～4.0。其遠期隨訪結(jié)果證實病人抗凝相關(guān)出血并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，而血栓形成及栓塞率亦有所降低[15-16]。歐洲心臟學(xué)會指出，抗凝治療強度與心臟機械瓣膜置換的瓣位有關(guān)，對于第2代機械瓣膜，二尖瓣置換術(shù)后抗凝治療INR為3.0～3.5，主動脈瓣置換術(shù)后抗凝治療INR為2.5～3.0[17]。日本Kanaoka等[18]提出二尖瓣置換術(shù)后INR為1.8～2.0，主動脈瓣置換術(shù)后INR為1.6～1.8的抗凝標準，即可維持術(shù)后出血及血栓發(fā)生率于較低范圍。而Cannegieter等[19]提出，二尖瓣置換術(shù)后抗凝治療應(yīng)將INR控制在3.0～3.9，主動脈瓣置換術(shù)后應(yīng)將INR控制在2.0～2.9，而雙瓣置換術(shù)后則應(yīng)將INR維持在3.0～3.9。

2 抗凝強度研究的發(fā)展趨勢

有關(guān)報道顯示，美國在1992年以前應(yīng)用的抗凝強度標準為INR 3.0～4.5，但1992年之后因大量的出血事件而改為INR 2.5～3.5[20]。歐洲針對第1代心臟機械瓣膜的抗凝強度標準為INR 3.0～4.5，而第2代雙葉機械瓣的抗凝強度標準為INR 2.5～3.0[19，21]。德國的抗凝強度標準更低，為INR 1.75～2.75[22]。有研究表明，心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝相關(guān)出血的危險性隨抗凝強度增高而明顯增高，而低強度抗凝治療期間血栓栓塞發(fā)生率無明顯增加，據(jù)此提出低強度抗凝治療[23]。2001年美國胸科醫(yī)師學(xué)會[14]建議心臟機械瓣膜置換術(shù)后病人宜采用較低強度抗凝，對于主動脈瓣置換術(shù)后病人INR為2.0～3.0即可，對于二尖瓣置換術(shù)后病人INR為2.5～3.5即可。日本Katircioglu等[24]對50歲以上病人采取INR值為1.4±0.9的低強度抗凝也證實是安全有效的。

20世紀90年代以來，我國許多單位對于心臟機械瓣膜置換術(shù)后低強度抗凝治療進行了研究，但其低強度抗凝標準繁多，至少有17種[25]。如張小飛等[26]認為，心臟機械瓣膜置換術(shù)后，華法林抗凝治療維持 INR 在 1.5～2.0 之間是安全有效的，既不增加出血的風(fēng)險，又有效控制血栓形成。馬俊珩等[27]研究認為，心臟機械瓣膜置換術(shù)后口服華法林抗凝，維持INR在 1.5～2.0即可有效降低血栓或出血的發(fā)生率。劉狀等[28]通過對安徽地區(qū)漢族人心臟機械瓣膜置換術(shù)后華法林低強度抗凝療效的觀察，認為安徽省機械瓣膜置換術(shù)后病人INR 控制在 1.8～2.2 是合適的。董力等[29]通過多中心、前瞻性、隊列研究隨訪了11家醫(yī)院20 519例心臟機械瓣膜置換術(shù)后病人，探討適合中國人的抗凝治療強度，結(jié)果表明我國心臟瓣膜置換術(shù)后病人采用低強度抗凝治療(INR 1.5～2.5)可以顯著降低抗凝總并發(fā)癥及嚴重出血并發(fā)癥的發(fā)生率，而栓塞率無明顯變化。

隨著機械瓣膜制作材料和制作工藝的不斷改進，人工心臟瓣膜的致血栓性已明顯下降，國內(nèi)外對心臟機械瓣膜的抗凝要求也趨于低強度抗凝[30-31]。但低強度抗凝標準沒有經(jīng)過大規(guī)模臨床資料的檢驗，是否能夠減少與抗凝有關(guān)出血的發(fā)生，同時達到預(yù)防血栓形成的目的，有待于更多的臨床實踐和觀察。因此，國內(nèi)外對于低強度抗凝標準仍無定論。

目前，國內(nèi)外文獻報道的血栓形成及血栓栓塞的關(guān)鍵因素：血液與機械瓣膜表面材料的相互作用；非生理性血流動力學(xué)特性；不適當(dāng)?shù)目鼓龔姸萚32-33]。前兩種因素依賴于機械瓣膜制造材料及制造工藝的改進，因此，在臨床工作中抗凝強度的監(jiān)測與調(diào)控對預(yù)防血栓形成及血栓栓塞起著至關(guān)重要的作用[34]。盡管經(jīng)過近年來的研究，抗凝強度標準不斷改進，減少了心臟機械瓣膜置換術(shù)后的并發(fā)癥，但機械瓣膜血栓形成、血栓栓塞及與抗凝有關(guān)的出血仍然是心臟機械瓣置換術(shù)后最主要、最常見、最嚴重的并發(fā)癥[35]。因此，進一步完善我國心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝強度標準，對于心臟機械瓣膜置換病人的生活質(zhì)量、生存時間有重要意義，這有賴于更多學(xué)者的進一步研究。