腦中風(fēng)與胃腸道的關(guān)系

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人體寄居著數(shù)以萬億計的微生物群。近年來，隨著基因組學(xué)和代謝組學(xué)的發(fā)展，人類對人體微生物的研究越發(fā)深入。其中腸道微生物及其代謝產(chǎn)物與人類疾病的關(guān)系成為近來的研究熱點(diǎn)。許多研究已經(jīng)證實，大腦與胃腸道之間通過腦-腸軸的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制相互影響、相互作用。腸道菌群在種類和數(shù)量等方面的變化可能參與神經(jīng)、體液、免疫代謝，從而影響中樞，故腸道菌群失調(diào)可能是促進(jìn)腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的原因之一。對腸道菌群進(jìn)行調(diào)控有望成為腦血管疾病的潛在治療新靶點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)對腦/神志與胃腸之間的聯(lián)系早有記載，筆者現(xiàn)從中西醫(yī)結(jié)合角度對腦中風(fēng)與胃腸道的聯(lián)系進(jìn)行綜述。

1 腸道微生物群

一個健康成人體內(nèi)存在著(40～100)萬億個細(xì)菌，其中80%寄居在人體的腸道內(nèi)，統(tǒng)稱為為腸道微生物，它是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，其所含的基因約為人體基因數(shù)量的150倍，被稱為“第二腦”[1]。隨著基因組學(xué)及代謝組學(xué)的革新，人類對腸道微生物多樣性及其作用的認(rèn)識實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物中最豐富的菌種門類主要包括厚壁菌門、變形菌門、擬桿菌門和放線菌門四大類。其中革蘭陽性菌厚壁菌門和革蘭陰性菌擬桿菌門在整個菌群中占有絕對優(yōu)勢。厚壁菌門和擬桿菌門的比值(F/B)是反映腸菌紊亂的重要參數(shù)[2]。嬰兒剛出生的一段時間內(nèi)的腸道菌群結(jié)構(gòu)與母親腸道菌群結(jié)構(gòu)具有很明顯的相似性，隨后由于飲食、生活環(huán)境等因素的影響而出現(xiàn)變化[3]。微生物群在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和疾病中的作用的最深入見解來源于對無菌動物(GF)的研究。無菌動物在隔離器中培養(yǎng)，在其生命中的任何時間都不與任何微生物接觸。建立無菌動物已經(jīng)證明，沒有微生物群的生命是可能的；然而，無菌生物必須被提供外源性維生素，否則它們遭受嚴(yán)重并發(fā)癥如維生素K缺乏，這將導(dǎo)致嚴(yán)重的凝血異常[4]。腸道微生物具有維持宿主腸道微生態(tài)平衡、調(diào)節(jié)腸道動力、提高機(jī)體免疫功能、影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收等多種重要的生理功能。

2 腦中風(fēng)

2.1 腦中風(fēng)特點(diǎn) 腦中風(fēng)又稱腦卒中，是一種急性起病的腦血管循環(huán)障礙的疾病。是人類致死、致殘的重要原因之一[5-6]，急性缺血性卒中占60%～80%[7]。據(jù)統(tǒng)計，我國每年有150萬例～200萬例的新發(fā)卒中病人。盡管多年來政府對腦卒中的防治投入大量人力、財力，但仍具有四高特點(diǎn)和年輕化趨勢。積極尋找合理有效的防治策略成為醫(yī)學(xué)界面臨的難題。

2.2 腸道微生物與腦卒中危險因素之間的關(guān)系

2.2.1 腸道菌群與高血壓病 高血壓是腦卒中獨(dú)立的危險因素早已成為共識，血壓升高易促進(jìn)腦動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，血壓水平與腦卒中的發(fā)生率呈正相關(guān)。研究表明，通過抗生素減少腸道微生物可以增加或減少受基因型影響的血壓。腸道微生物群對宿主的影響可能部分解釋為短鏈脂肪酸(SCFA)的產(chǎn)生，包括有益的SCFA(乙酸鹽，丁酸鹽和丙酸鹽)和非有益的乳酸鹽。這些SCFA作用于細(xì)胞表面受體，包括GPR43，GPR41和Olfr78調(diào)節(jié)血壓[8]。有動物實驗研究顯示：通過對大鼠糞便細(xì)菌基因測序，自發(fā)性高血壓大鼠(SHRs)的F/B比值是正常血壓大鼠的5倍，同時大鼠的糞便細(xì)菌的豐富度、多樣性和均勻性顯著降低，這些變化伴隨著乙酸鹽和丁酸鹽生產(chǎn)細(xì)菌的減少[9]。Jing及其團(tuán)隊對41名健康對照組，56例高血壓前期病人，99例原發(fā)性高血壓病人進(jìn)行了全面的宏基因組和代謝組學(xué)分析，與健康對照相比，微生物豐富度和多樣性顯著降低，腸道菌群代謝失調(diào)成為血壓變化新的關(guān)鍵因素[10]。

2.2.2 腸道菌群與動脈硬化 動脈硬化是缺血性腦卒中的重要危險因素之一。近期研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在有機(jī)體內(nèi)有促進(jìn)動脈硬化的作用[11]。許多研究表明，食物成分及其代謝物在疾病的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮了重要作用[12]。長期大量攝入富含膽堿、左旋肉堿、甜菜堿、卵磷脂等成分的飲食會導(dǎo)致腸道菌群的組成比例發(fā)生變化，變化了的腸道菌群將攝入富含膽堿的物質(zhì)代謝成三甲胺(TMA)，隨后TMA被轉(zhuǎn)移到肝臟，TMA在肝臟內(nèi)進(jìn)一步被含黃素單氧化酶(FMO3)轉(zhuǎn)化成氧化三甲胺(TMAO)[13]。一項基于超過4 000名受試者的大規(guī)模臨床研究顯示：在調(diào)整多種危險因素等條件后，發(fā)現(xiàn)升高的TMAO是缺血性卒中與心血管事件的獨(dú)立危險因素。在動物試驗中，直接供給TMAO的前體物質(zhì)(膽堿、肉毒堿、γ-丁酰菜堿)同樣會促進(jìn)AS的發(fā)展[13]。腸道菌群依賴性代謝產(chǎn)物TMAO直接導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性和高度潛在血栓形成的風(fēng)險[14]。國內(nèi)的一項相關(guān)研究表明，與正常對照相比，缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作及癥狀性大動脈粥樣硬化病人腸道微生物群顯示出突出的比例失調(diào)，腸道有益菌含量減少，而有害菌含量增高，同時菌群編碼肽聚糖等有害物質(zhì)的基因表達(dá)增多。結(jié)果提示腸道微生物群落的變化涉及發(fā)病，甚至發(fā)生中風(fēng)的嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。

2.2.3 腸道菌群與免疫和炎性反應(yīng) 腸道菌群的新陳代謝與機(jī)體的能量代謝有關(guān)系。研究顯示，高脂飲食會改變機(jī)體腸道內(nèi)菌群的組成比例，當(dāng)原有的平衡被打破時，腸道菌群發(fā)生紊亂，使得具有保護(hù)腸屏障功能的有益細(xì)菌數(shù)目減少，而產(chǎn)生大量內(nèi)毒素[脂多糖(LPS)]的有害細(xì)菌數(shù)目增加。LPS經(jīng)腸道入血，刺激Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)過度表達(dá)，激活細(xì)胞內(nèi)核因子(nuclear factor-kappaB，NF-κB)通路，激活外周的免疫反應(yīng)和慢性炎癥反應(yīng)[16]。人們普遍認(rèn)為動脈粥樣硬化與炎性反應(yīng)密切相關(guān)[17]。

2.2.4 腸道菌群與高同型半胱氨酸血癥 研究表明高同型半胱氨酸血癥已被確認(rèn)為是腦卒中所有類型的獨(dú)立危險因素[18]。 同型半胱氨酸(Hcy)源于飲食獲取的蛋氨酸。高同型半胱氨酸血癥與維生素(B6、B12及葉酸)缺乏有關(guān)，也與產(chǎn)生相關(guān)生物酶的基因缺陷有關(guān)。食物中葉酸成需經(jīng)小腸分泌的結(jié)合酶γ-左旋谷酰胺羧基肽酶將它變成單谷氨酸葉酸后然后在空腸近端被人體吸收。食物中的維生素B12與蛋白質(zhì)結(jié)合，進(jìn)入人體消化道內(nèi)，在胃酸、胃蛋白酶及胰蛋白酶的作用下，維生素B12被釋放，并與胃黏膜細(xì)胞分泌的一種糖蛋白內(nèi)因子(IF)結(jié)合。維生素B12-IF復(fù)合物在回腸被吸收。國內(nèi)的一項觀察研究顯示，通過對30例有胃腸道疾病的腦梗死患者的Hcy水平的測定分析，發(fā)現(xiàn)胃腸道疾病與腦梗死患者Hcy存在相關(guān)性，并且通過臨床觀察，改善胃腸道的功能同樣可對高同型半胱氨酸血癥有治療作用[19]。

2.3 腦-腸軸理論的建立 腦腸軸是大腦與胃腸道之間通過神經(jīng)、體液、免疫、代謝等途徑聯(lián)系起來的雙向應(yīng)答體系[20]。腸道微生物群在大腦與胃腸道之間扮演著重要的角色，參與二者之間的信息交流。因腸道微生物在腦腸之間發(fā)揮著重要的作用，逐漸形成了菌-腦-腸軸的這個概念[21]。腸道菌群與人類機(jī)體是一種互利共生的關(guān)系，人類為腸道菌群提供了一個復(fù)雜的厭氧環(huán)境，腸道菌群通過多種機(jī)制參與宿主的能量代謝。主要表現(xiàn)在以下幾個方面：腸道微生物可產(chǎn)生神經(jīng)遞，如：γ-氨基丁酸、5羥色胺、多巴胺和SCFA等，通過迷走神經(jīng)影響中樞；腸道微生物影響機(jī)體免疫及炎癥系統(tǒng)，腸道菌群變化致使血液中炎癥因子和抗炎細(xì)胞水平發(fā)生變化，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能發(fā)生改變。動物實驗表明：卒中引起IL-17分泌型γδT細(xì)胞(γδT執(zhí)行固有免疫功能的T細(xì)胞)細(xì)胞從腸固有層遷移到腦膜，引起炎癥反應(yīng)；腸道微生物通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)細(xì)胞分泌激素，如腦腸肽、瘦素等物質(zhì)，直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)，實現(xiàn)腦和腸之間的信息交流[22]。

3 胃腸道功能與疾病的中醫(yī)理念

中醫(yī)認(rèn)為：脾胃居于中焦，為后天之本，氣血生化之源，氣機(jī)升降之樞紐。脾胃運(yùn)化正常，臟腑氣血充沛，氣機(jī)升降有序，人體處于健康平衡的狀態(tài)?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“上焦如霧，中焦如漚，下焦如瀆”，此是對人體氣血津液產(chǎn)生、運(yùn)輸、排泄的客觀描述，而中焦氣化升降是三焦功能正常運(yùn)行的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

脾胃運(yùn)化失常，也是痰、瘀、毒產(chǎn)生之源，致病之源。正如《丹溪心法·中風(fēng)》說：“濕土生痰，痰生熱，熱生風(fēng)也”。意為脾胃氣機(jī)升降失常，津液不能正常流行輸布滋養(yǎng)周身，則經(jīng)脈瘀阻，痰濁內(nèi)生，上阻于腦絡(luò)致神識不清；若痰濁阻礙氣機(jī)致痰阻血瘀；瘀而化熱，熱邪傷陰更可加重毒邪的形成，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。若脾胃內(nèi)傷，氣血生化不足，臟腑、經(jīng)絡(luò)失于濡養(yǎng)還可導(dǎo)致各種變證。

《傷寒論》有云：“陽明邪熱與燥屎搏結(jié)，腑氣不通，濁熱上攻，心神受擾而發(fā)神志病”，故六腑以通為順。腑氣通暢則腸道菌群可維持平衡狀態(tài)，若腑氣不通則濁氣自生，腸道菌群平衡失調(diào)則百病由生。中風(fēng)病急性期病人多伴胃腸實熱且夾雜痰濁至瘀阻血瘀，升降因而失常。故高利教授認(rèn)為通下法是中風(fēng)病急性期治療的關(guān)鍵[23]。

4 總結(jié)與展望

腸道微生物與腦卒中的相關(guān)性近年來已被大量的基礎(chǔ)與臨床研究所發(fā)現(xiàn)，腸道菌群作為人體的一個大型共生群體的作用不容忽視，但腸道菌群與腦血管疾病之間的相互作用機(jī)制仍處于探索中，通過調(diào)節(jié)腸道菌群預(yù)防和治療腦血管的方法仍在進(jìn)一步的研究中。中醫(yī)藥學(xué)是具中國特色的民族瑰寶，幾千年的臨床應(yīng)用驗證了其在防治疾病方面的重要作用。正確理解合理運(yùn)用中醫(yī)學(xué)防病治病的整體觀念，采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢測技術(shù)，從胃腸道入手，來解決腦血管疾病的防治可能是一個中西醫(yī)都將采用并可能獲得重要突破的重要途徑。