他汀類藥物在白癜風模型中的研究進展

姜 渭 李舒麗 李春英

白癜風是一種進展性皮膚色素脫失性疾病，由皮膚和(或)毛囊的功能性黑素細胞的減少或缺失引起。該病的患病率約為0.5%～1.0%，局部或泛發(fā)性色素脫失形成白斑為該疾病特征。目前針對白癜風發(fā)病機制，有如下幾種可能理論：氧化應激、自身免疫、環(huán)境因素及遺傳機制等。與其他多發(fā)皮膚病比較，白癜風在治療方面的進展相對緩慢。

他汀類藥物是一類羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，為目前治療高脂血癥和心血管系統(tǒng)疾病一線藥物。大量證據(jù)表明，他汀類藥物在清除自由基產物、保護抗氧化系統(tǒng)及調節(jié)免疫應答上有較好作用，可應用于多種氧化應激及自身免疫相關疾病的治療[1-3]。本文圍繞他汀類藥物與白癜風在氧化應激及免疫調節(jié)方面的研究進展，探討他汀類藥物在治療白癜風方面的可能及應用前景。

1 他汀類藥物在白癜風氧化應激調控方面的作用

黑素細胞位于表皮基底層，通過系列氧化還原反應產生黑素，抵御紫外線損傷。在黑素合成過程中會有大量活性氧成分產生，因而黑素細胞更易受到氧化應激損傷[4]。已有較多證據(jù)表明累積活性氧成分可導致黑素細胞DNA損害、脂質及蛋白質過氧化，是白癜風患者黑素細胞減少的重要病理生理基礎[5]。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風患者黑素細胞內抗氧化酶活性及功能降低[6]。有證據(jù)表明，他汀類藥物能通過清除自由基產物和恢復抗氧化酶活性的機制而在氧化應激方面起到治療效果[1]。在雙氧水誘導成骨細胞氧化應激損傷模型中，辛伐他汀治療使其氧化應激損傷程度降低，進一步證明他汀類藥物抗氧化應激的作用[7]。在糖尿病-高脂血癥大鼠模型中，他汀類藥物通過上調細胞內輔酶Q水平進而改善抗氧化系統(tǒng)[8]。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)為一種重要的抗氧化酶并且該酶活性在白癜風患者降低。對此，有人發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過上調cAMP可促進黑素生成、黑素干細胞增殖及增強(G-6-PD)活性[9]。也有報道發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過提高細胞內cAMP濃度發(fā)揮抗氧化應激作用[10]。

我們課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，白癜風患者黑素細胞 Nrf2-ARE通路激活障礙，導致其下游血色素加氧酶-1(HO-1)表達下調，是導致白癜風患者黑素細胞氧化應激及死亡的關鍵[11,12]。有人也發(fā)現(xiàn)Nrf2還可上調相應的下游基因并合成過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶及NQO1等在黑素細胞中起至關重要作用的抗氧化物質[13]。Jang等發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過促進Nrf2核轉位誘導HO-1表達來進一步產生抗氧化應激治療效果[14]。此外，尚有人在體外發(fā)現(xiàn)角質細胞通過SIRT1激活Akt-ASK1信號進而調節(jié)MAPK通路，使凋亡分子表達下調而改善氧化應激及黑素細胞死亡[15]。此外還有證據(jù)表明他汀類藥物可通過上調SIRT1通路表達而增強細胞抗氧化能力[16]。以上證據(jù)提示我們，他汀類藥物可能通過提高細胞內cAMP濃度、誘導Nrf2通路及上調SIRT1通路調控白癜風氧化應激狀態(tài)，從而起到治療效果，這也為治療白癜風提出可能的治療方案和新的前景。此外，還有學者認為他汀類藥物可通過改善黑素細胞氧化應激損傷來進一步預防黑素細胞表達新的抗原表位，間接調節(jié)自身免疫應答并給白癜風患者帶來獲益[5]。

2 他汀類藥物在白癜風免疫調節(jié)方面的作用

大量證據(jù)表明，白癜風發(fā)病機制與自身免疫有密切關聯(lián)。Michelsen發(fā)現(xiàn)局灶型白癜風和泛發(fā)型白癜風分別由體液免疫和細胞免疫介導黑素細胞破壞[17]。研究發(fā)現(xiàn)，將正常人皮膚移植至接受白癜風患者血漿的裸鼠，正常皮膚出現(xiàn)了白癜風樣表現(xiàn)[18]。有人發(fā)現(xiàn)在白癜風患者血清中存在抗黑素細胞抗體且疾病嚴重程度與抗體滴度成正相關，隨后，人們分別在發(fā)現(xiàn)針對黑素小體中的酪氨酸酶、gp100/Pmel17、酪氨酸相關蛋白1和2的抗體[5]。上述發(fā)現(xiàn)確定體液免疫在其發(fā)病中的作用。有研究表明，他汀類藥物可通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)分泌抑制B細胞分化、特異性抗體形成及抗原提呈細胞成熟來調節(jié)體液免疫[3,19]。表明他汀類藥物可能調節(jié)白癜風患者異常體液免疫，從而起到治療效果。

在細胞免疫方面，Laddha等發(fā)現(xiàn)白癜風患者皮損有大量細胞毒性T細胞、輔助T細胞(Th細胞)及巨噬細胞的浸潤，其中黑素細胞特異性的皮膚歸巢CD8+T細胞可誘導黑素細胞死亡[5]。Mohamed等在多發(fā)性硬化動物模型中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以通過抑制單核細胞浸潤而減輕臨床癥狀[20]。此后有研究明確，他汀類藥物可通過抑制T細胞而達到免疫調控的效果[21,22]。此外，還有研究報道稱他汀類藥物可通過抑制Th1細胞分化來抑制TNF-α和干擾素-γ(IFN-γ)等細胞因子分泌發(fā)揮免疫調控的效果[23]。提示他汀類藥物可通過抑制在白癜風起主要病理作用的CD8+T細胞及其分泌細胞因子(TNFα、IFN-γ)達到治療效果。2015年1月，Agarwal等首次在白癜風動物模型中應用辛伐他汀后發(fā)現(xiàn)其能通過抑制黑素細胞特異性CD8+T細胞的增殖和降低IFN-γ的分泌而逆轉皮膚黑色素脫失[24]，該研究首次在白癜風動物模型中應用他汀類藥物治療并且取得較好療效。有研究進一步發(fā)現(xiàn)，IFN-γ通過誘導分泌趨化因子CXCL10介導黑素細胞特異性CD8+T細胞遷移至皮膚并殺傷黑素細胞，進一步確定細胞免疫在白癜風發(fā)生發(fā)展方面起關鍵作用[25-27]。Rashighi等在小鼠模型和白癜風患者中發(fā)現(xiàn)IFN-γ可誘導Th1細胞因子通路分泌CXCL10因子，這進一步提示我們白癜風發(fā)病機制與細胞免疫(CD8+T和Th1細胞)及細胞因子(IFN-γ和CXCL10)密切相關[27]。而體外研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過抑制CXCL10來調節(jié)細胞免疫應答[28]，這也提示我們他汀類藥物可在細胞免疫機制方面治療白癜風。結合以上研究，筆者認為有關干預白癜風免疫相關環(huán)節(jié)的治療方案可達到控制甚至治愈白癜風的目的。而他汀類藥物恰可通過阻斷上述發(fā)病環(huán)節(jié)有望改善甚至治愈該疾病。

3 結語

結合以上研究進展，筆者認為他汀類藥物在治療白癜風方面有較大的應用前景，因此有必要將上述成果向臨床應用轉化。Noel等報道一例白癜風合并高脂血癥的患者使用高劑量辛伐他汀治療時，該患者皮損處表現(xiàn)快速的色素再生[29]。該發(fā)現(xiàn)標志著他汀類藥物在治療白癜風的臨床研究中邁出了第一步。但圍繞他汀類藥物治療具體機制、對機體的副作用及藥物用量尚不能完全明確。此外，除辛伐他汀以外，其他他汀類藥物在療效方面是否有效或優(yōu)于前者尚不清楚[30]。因此，更多圍繞他汀類治療白癜風的前瞻性臨床研究值得去嘗試。筆者相信，隨著研究的進展，他汀類藥物在治療白癜風的應用會得到進一步的明確。

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