中藥活性成分改善心肌胰島素抵抗研究現(xiàn)狀

彭爽 劉康（通訊作者）

（中國(guó)藥科大學(xué) 江蘇 南京 211198）

胰島素抵抗(insulin resistance)是指機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性、反應(yīng)性下降，表現(xiàn)為細(xì)胞、組織、機(jī)體對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率降低，血清胰島素代償性增加等病理變化。心肌胰

島素抵抗是糖尿病心肌病、心衰及缺血性心臟病等的病理基礎(chǔ)，通常表現(xiàn)為胰島素介導(dǎo)的心肌糖攝取降低，心肌糖脂代謝紊亂，常伴有自主神經(jīng)功能障礙、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等病理生理改變。其涉及到的病理機(jī)制除胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)障礙，包括Akt通路抑制、Glut4轉(zhuǎn)運(yùn)障礙外，還涉及MAPK、PKC/NF-κB信號(hào)通路激活和相關(guān)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)等方面[1]。多種中藥對(duì)胰島素抵抗和心血管疾病表現(xiàn)出較好的防治作用，本文就pubmed及中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)近7年文獻(xiàn)單獨(dú)報(bào)道的中藥活性成分改善心肌胰島素抵抗及心功能以及涉及到的分子機(jī)制按照結(jié)構(gòu)分類(lèi)作以下綜述。

1.黃酮類(lèi)

1.1 葛根素(Puerarin)是從葛根根部中分離的異黃酮類(lèi)化合物。Dahl鹽敏感大鼠模型中，葛根素能抑制NF-ΚB/TNFα/JNK、ERK1/2途徑改善心血管胰島素抵抗及減輕心肌肥大、心肌纖維化。STZ高糖高脂糖尿病大鼠模型中，葛根素明顯降低血糖、TGF-β的表達(dá)同時(shí)改善心肌纖維化[2，3]。

1.2 燈盞花素(Breviscapine)從短亭飛蓬全草燈盞細(xì)辛中提取的一類(lèi)黃酮類(lèi)化合物，研究表明燈盞花素可能通過(guò)抑制PKC表達(dá)、調(diào)節(jié)相關(guān)鈣離子調(diào)控蛋白、NF-κB、TNF-α、NPY等表達(dá)水平，改善胰島素抵抗，減輕心肌損傷和心肌肥大[4，5]。

1.3 蕎麥花葉總黃酮(total flavones of buckwheat flower and leaf)提取自蕎麥花葉。在大鼠2型糖尿病模型中，電鏡觀測(cè)到蕎麥花葉黃酮可以降低炎癥因子表達(dá)，改善糖脂代謝和心肌損傷[6]。

1.4 銀杏酮酯，即銀杏葉提取物(Extract of Ginkgo Biloba)，主要成分為銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯。與急性心肌梗死2型糖尿病大鼠模型組相比，給藥組胰島素抵抗指數(shù)IRI下降，糖脂代謝水平得到改善，炎癥因子水平下降，改善胰島素抵抗[7]。

2.多酚類(lèi)

2.1 姜黃素(Curcumin)，可從姜黃根莖中提取得到。Lin ZM研究表明，相對(duì)于各種肥胖模型組，姜黃素衍生物B06治療組脂質(zhì)、胰島素和胰島素抵抗指數(shù)均降低，心肌中AMPKα和p-AMPKα的表達(dá)增加，改善心肌纖維化，線粒體功能，即B06可以緩解2型糖尿病大鼠心肌損傷[8]。高糖高脂合并STZ大鼠模型中，姜黃素可能通過(guò)激活A(yù)KT，阻斷GSK-3β激活，下調(diào)心肌組織中AGEs、RAGE表達(dá)，抑制Bax蛋白表達(dá)和caspase-3活性，抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌纖維化，降達(dá)到心肌保護(hù)作用[9]高糖高胰島素誘導(dǎo)原代心肌細(xì)胞肥大模型中，姜黃素可能通過(guò)激活PPARγ-PI3K/AKT-NO通路改善心肌肥大，但并不是單純激活PPARγ受體所致，可能是多靶點(diǎn)共同作用的結(jié)果[10]。

2.2 白藜蘆醇(Resveratrol)是一種多酚類(lèi)化合物，可從虎杖根莖、葡萄中提取。白藜蘆醇可以改善慢性缺血性損傷后的心臟灌注和心室功能。在豬高膽固醇誘導(dǎo)代謝綜合征合并慢性心肌缺血模型中，通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析確定了模型組和白藜蘆醇組之間共有76個(gè)常見(jiàn)蛋白表達(dá)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。白藜蘆醇上調(diào)涉及線粒體功能障礙、細(xì)胞死亡和不利心臟重塑的相關(guān)蛋白表達(dá)，同時(shí)上調(diào)參與自由基消除的蛋白質(zhì)表達(dá)。對(duì)這些蛋白質(zhì)的深入研究將有助于闡明白藜蘆醇發(fā)揮其心臟保護(hù)作用的機(jī)制[11]。在高糖高脂喂養(yǎng)C57BL/6小鼠中，白藜蘆醇及其衍生物S17834均能預(yù)防左心室肥大、間質(zhì)纖維化和舒張功能障礙的發(fā)展，涉及機(jī)制包括降低心肌氧化應(yīng)激和相關(guān)蛋白質(zhì)修飾，改善胰島素抵抗和增加血漿脂聯(lián)素[12]。

2.3 虎杖苷(Polydatin)來(lái)源于虎杖，一定條件下可以酶解，與白藜蘆醇相互轉(zhuǎn)化。在糖尿病小鼠和高糖高胰島素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大模型中，虎杖苷可以改善胰島素抵抗及心功能，這一作用可能其與上調(diào)PPARβ表達(dá)，抑制NF-κB/iNOS/NO信號(hào)有關(guān)[13]。

2.4 綠茶多酚(Green tea polyphenols)為一種從茶葉中提取得到的稠環(huán)芳香烴。在高果糖飲食大鼠心肌中，綠茶多酚增加胰島素受體(Ir)，胰島素受體底物1和2(IRS1、IRS2)、PI3K、Akt1、Glut1、Glut4、和糖原合酶1(Gys1)表達(dá)，但抑制染色體10上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因(PTEN)表達(dá)，并降低GSK-3βmRNA、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(Srebp1c)mRNA水平，升高PPARγmRNA水平。同時(shí)綠茶多酚降低炎癥因子IL-1b和IL-6等mRNA水平。表明其能夠改善高果糖飲食對(duì)大鼠心肌中胰島素信號(hào)、脂質(zhì)代謝和炎癥的不利影響[14]。

2.5 鞣花素(Ellagitannins)，是櫟木皮提取物中主要活性成分。SunilK.等研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠高脂飲食誘導(dǎo)代謝綜合征模型中，給藥組血清ALT，AST，ALP和LDH水平下降，心肌組織中NF-κB表達(dá)下降、Nrf2表達(dá)上升。綜合病理結(jié)果說(shuō)明鞣花素可以改善心功能、減輕心肌纖維化和炎癥[15]。

3.其他活性成分

丹酚酸B(Salvianolic Acid B)，是從丹參中提取出苯丙素類(lèi)成分。較高糖高胰島素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大及2型糖尿病小鼠模型組，丹酚酸B可提高心肌PPARα水平，改善心肌胰島素抵抗，并濃度依賴性的抑制心肌細(xì)胞肥大[16]。木蘭醇/厚樸酚(Magnolol)是厚樸提取物中木脂素類(lèi)活性成分。研究證明它通過(guò)激活A(yù)KT改善心肌胰島素抵抗及糖代謝紊亂[17]。

黃芪多糖(Astragalus polysaccharide)來(lái)源于黃芪干燥根的水溶性雜多糖。相對(duì)高胰島素誘導(dǎo)H9c2心肌細(xì)胞胰島素抵抗模型中，黃芪多糖明顯提高細(xì)胞葡萄糖攝取，并激活p-AMPK。黃芪多糖可以顯著改善2型糖尿病大鼠胰島素抵抗，主要表現(xiàn)為上調(diào)心肌組織中PPARγmRNA的表達(dá)，降低血糖、胰島素抵抗指數(shù)，并能減輕糖尿病大鼠心肌損傷。這一作用與抑制BNP表達(dá)、心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[18，19]。

小檗堿(Berberine)又稱黃連素，是異喹啉生物堿提取物。研究表明小檗堿可以恢復(fù)高脂高果糖高鹽大鼠胰島素敏感指數(shù)，改善大鼠心肌病理學(xué)變化[20]。二酰基甘油(DAG)的積累激活PKC、抑制胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)。常文光的研究結(jié)果表明，對(duì)于棕櫚酸誘導(dǎo)H9c2心肌細(xì)胞胰島素抵抗模型，小檗堿組可通過(guò)激活A(yù)MPK通路增加Akt活性及Glut4轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)，促進(jìn)2-脫氧-D-葡萄糖攝取和消耗；同時(shí)增加DAG?；D(zhuǎn)移酶-2的活性和表達(dá)以及TAG的水解，減少DAG增加積累以及TAG的積累，從而改善心肌胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝異常[21，22]。

薯蕷皂苷元(Diosgenin)，可從葫蘆巴種子、黃姜塊莖等中提取。在Naidu PB的實(shí)驗(yàn)中，HFD/STZ造模的大鼠給予薯蕷皂苷元后，血清中葡萄糖、胰島素降低，并調(diào)節(jié)血漿和心、肝等組織中的脂質(zhì)分布，即通過(guò)緩解高血糖狀態(tài)、減輕血漿和心肝腦脂肪等組織中脂質(zhì)分布的代謝紊亂來(lái)改善心肌胰島素抵抗[23]。

梓醇(Catalpol)是地黃中提取的環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物，梓醇能夠改善Glut4轉(zhuǎn)運(yùn)和降低p-IRS1(S307)的表達(dá)改善胰島素抵抗，急性心肌梗死模型中，渥曼青霉素減弱梓醇對(duì)心肌保護(hù)作用，說(shuō)明梓醇可能通過(guò)PI3K/AKT途徑發(fā)揮心肌保護(hù)作用[24]。

由此發(fā)現(xiàn)，中藥活性成分改善心肌胰島素抵抗藥理機(jī)制涉及抗炎、抗氧化、改善胰島素信號(hào)等多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)，但相關(guān)活性成分的靶點(diǎn)研究、干預(yù)環(huán)節(jié)之間的聯(lián)系等仍不夠明確，需借助現(xiàn)代生物學(xué)手段，結(jié)合中藥的臨床應(yīng)用，深入闡明中藥活性成分改善心肌胰島素抵抗的特點(diǎn)和靶位，以助于中藥的開(kāi)發(fā)應(yīng)用與現(xiàn)代化發(fā)展。

[1]Jia G.,Diabetic cardiomyopathy:a hyperglycaemia-and insulin-resistance-induced heart disease.Diabetologia,2017.

[2]Tan C.,Puerarin Improves Vascular Insulin Resistance and Cardiovascular Remodeling in Salt-Sensitive Hypertension. Am J Chin Med,2017.45(6):p.1169-1184.

[3]陳俊玲.葛根素聯(lián)用阿格列汀對(duì)糖尿病大鼠胰島素抵抗、心肌纖維化的影響.2016，皖南醫(yī)學(xué)院.

[4]武莉.燈盞花素對(duì)2型糖尿病合并心肌缺血大鼠胰島素抵抗及心功能的影響.2014，山西醫(yī)科大學(xué).

[5]趙凌云.燈盞花素對(duì)糖尿病大鼠心肌及神經(jīng)肽Y水平的影響.2013，遵義醫(yī)學(xué)院.

[6]張賽航.蕎麥花葉黃酮藥理活性研究進(jìn)展.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015(17):p.45-47.

[7]劉玥.銀杏葉提取物預(yù)處理對(duì)2型糖尿病大鼠心肌梗死后心血管保護(hù)效應(yīng)研究.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017(09):p.1100-1104.

[8]彭曉鳳.PPARγ-PI_3K/AKT-NO信號(hào)通路在姜黃素抗高糖高胰島素誘導(dǎo)心肌肥大中的作用.2012，重慶醫(yī)科大學(xué).

[9]余薇.姜黃素對(duì)2型糖尿病心肌病的保護(hù)作用及機(jī)制研究.2013，華中科技大學(xué).

[10]Lin Z.M.,[The effect and mechanism of curcumin derivative B06 on the myocardium from type 2 diabetic rats].Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi,2014.30(1):p.38-42.

[11]Sabe A.A.,Investigating the effects of resveratrol on chronically ischemic myocardium in a swine model of metabolic syndrome:a proteomics analysis.J Med Food,2015.18(1):p.60-6.

[12]Qin F.,The polyphenols resveratrol and S17834 prevent the structural and functional sequelae of diet-induced metabolic heart disease in mice. Circulation,2012.125(14): p.1757-64,s1-6.

[13]黃波.PPARβ在虎杖苷抗高糖高胰島素誘導(dǎo)心肌肥大中的作用.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2015(09): p.1264-1269.

[14]Qin B.,Green tea polyphenols improve cardiac muscle mRNA and protein levels of signal pathways related to insulin and lipid metabolism and inflammation in insulinresistant rats. Mol Nutr Food Res, 2010.54 Suppl 1:p.S14-23.

[15]Panchal S.K.and Brown L.,Cardioprotective and hepatoprotective effects of ellagitannins from European oak bark (Quercus petraea L.) extract in rats. Eur J Nutr,2013.52(1): p. 397-408.

[16]臧慧梅.丹酚酸B通過(guò)PPARα抑制2型糖尿病小鼠的心肌肥厚.2017，山東大學(xué).

[17]張?chǎng)?木蘭醇通過(guò)激活A(yù)KT信號(hào)通路改善心肌細(xì)胞胰島素抵抗.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016(36)：p.7025-7028+7139.

[18]劉洪鳳.APS對(duì)2-DM胰島素抵抗大鼠PPAR-γmRNA表達(dá)的影響.中國(guó)食物與營(yíng)養(yǎng)，2013(06)：p.70-71.

[19]劉堅(jiān).黃芪多糖對(duì)胰島素抵抗H9c2心肌細(xì)胞葡萄糖攝取的影響.湖北醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2015(05)：p.447-451.

[20]林佳.小檗堿對(duì)代謝綜合征-高血壓心室重構(gòu)大鼠抑制糖基化-氧化應(yīng)激及下調(diào)炎性細(xì)胞因子的作用.中藥藥理與臨床，2011(06)：p.13-17.

[21]Chang W.,Berberine treatment attenuates the palmitatemediated inhibition of glucose uptake and consumption through increased 1,2,3-triacyl-sn-glycerol synthesis and accumulation in H9c2 cardiomyocytes. Biochim Biophys Acta,2016. 1861(4):p.352-62.

[22]Chang W.,Berberine improves insulin resistance in cardiomyocytes via activation of 5'-adenosine monophosphateactivated protein kinase. Metabolism,2013. 62(8): p.1159-67.

[23]Naidu P.B.,Diosgenin reorganises hyperglycaemia and distorted tissue lipid profile in high-fat dietstreptozotocin-induced diabetic rats.J Sci Food Agric,2015.95(15): p.3177-82.

[24]黃傳君.生地黃有效成分梓醇藥理作用機(jī)制研究進(jìn)展.上海中醫(yī)藥雜志, 2017(02): p. 93-97.