碘營養(yǎng)失衡與甲狀腺癌的關(guān)系

朱林波 李鵬飛 張鵬斌

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，過去幾十年內(nèi)其發(fā)生率不斷攀升，繼續(xù)當(dāng)前勢頭，其將在2030年前成為美國第4大惡性腫瘤[1]。歷經(jīng)數(shù)十年的研究和爭論，碘營養(yǎng)在甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展中所扮演的角色仍不明確。20世紀(jì)20年代部分國家開始施行普遍食鹽碘化政策，至2015年約有100個(gè)國家施行了這項(xiàng)政策[2]。在許多國家甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）發(fā)病率下降的同時(shí)，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）發(fā)病率卻在上升，故有學(xué)者認(rèn)為碘攝入過多導(dǎo)致了甲狀腺癌的發(fā)生，但也有學(xué)者持不同的意見。顯然碘攝入量和甲狀腺癌的關(guān)系是錯綜復(fù)雜的，本文就碘營養(yǎng)失衡與甲狀腺癌的關(guān)系綜述如下。

1 動物研究中碘營養(yǎng)與甲狀腺癌的關(guān)系研究

1.1 碘缺乏、碘過量飲食動物的甲狀腺癌發(fā)病情況低碘飲食的雌性大鼠促甲狀腺激素（TSH）水平升高，54%～100%大鼠發(fā)生甲狀腺腫瘤，主要是濾泡狀腺瘤和濾泡狀癌（follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC）[3]。而實(shí)驗(yàn)倉鼠低碘飲食后繼發(fā)的腫瘤是FTC和PTC[4]。用高碘飲食（約120mg I/d）喂養(yǎng)大鼠9個(gè)月，發(fā)現(xiàn)40%實(shí)驗(yàn)鼠甲狀腺重量增加，且發(fā)生濾泡細(xì)胞擴(kuò)大、膠質(zhì)增多等組織學(xué)改變，但沒有腫瘤發(fā)生[5]。

1.2 致癌物對碘缺乏、碘過量飲食動物甲狀腺癌發(fā)病影響 研究者將致癌物[如亞硝胺（DHPN）、亞硝基脲（NMU）]用于實(shí)驗(yàn)鼠模型，來探討碘缺乏、碘過量對甲狀腺癌的促進(jìn)作用。與單純碘缺乏飲食或給予NMU的碘足量大鼠相比，給予NMU的碘缺乏大鼠發(fā)生甲狀腺癌所需時(shí)間更短，發(fā)生率更高且具有多樣性[6]。有學(xué)者研究了DHPN對碘缺乏、碘過量繼發(fā)甲狀腺癌的影響；0.9%氯化鈉溶液對照組碘缺乏或碘過量均無甲狀腺癌發(fā)生，但DHPN實(shí)驗(yàn)組，碘缺乏、碘過量均增加甲狀腺濾泡狀腫瘤發(fā)生，且碘缺乏效應(yīng)更顯著[7]。另有研究者分別予高碘飲食（大于正常10倍）、碘正常水平飲食、低碘飲食（正常水平1/10）喂養(yǎng)大鼠110周，然后予4 Gy放射線輻射實(shí)驗(yàn)鼠；碘缺乏、碘過量均增加甲狀腺細(xì)胞增殖率，并繼發(fā)甲狀腺腺瘤，但均無甲狀腺癌發(fā)生。聯(lián)合輻射，碘缺乏、碘過量均使50%～80%的實(shí)驗(yàn)鼠發(fā)生甲狀腺癌（PTC和FTC），但碘足量組沒有發(fā)生甲狀腺癌[8]。這些數(shù)據(jù)提示長期的碘缺乏、碘過量不足以誘導(dǎo)甲狀腺惡變，但在放射線刺激下均能繼發(fā)甲狀腺惡變。

然而，大多數(shù)動物實(shí)驗(yàn)中的碘缺乏和碘過量水平與人類飲食中的碘水平差異甚大，而且其濾泡狀腫瘤的形態(tài)和生物學(xué)行為和人類甲狀腺癌均存在差異，故動物實(shí)驗(yàn)中的甲狀腺癌和人體甲狀腺病變的相關(guān)性不確切。

2 人群碘營養(yǎng)和甲狀腺癌的關(guān)系研究

2.1 碘營養(yǎng)與分化型甲狀腺癌 分化型甲狀腺癌包括PTC、FTC和罕見的嗜酸性細(xì)胞甲狀腺癌，占所有甲狀腺癌的95%[9]。下面就部分國家碘攝入量的改變與分化型甲狀腺癌的發(fā)生率改變之間的可能關(guān)系作一綜述。

2.1.1 中國 國內(nèi)一些研究認(rèn)為1996年的國家碘鹽政策與隨后的PTC發(fā)病率上升有關(guān)[10-11]。1997—2002年，國家尿碘濃度（urinary iodine concentration，UIC）較前下降然后趨于穩(wěn)定，而國家甲狀腺癌發(fā)病率卻穩(wěn)步上升。上海女性甲狀腺癌發(fā)病增長率由1983年的4.9%上升至2003年的19.9%[10]。國內(nèi)學(xué)者分別在高度碘過量地區(qū)（UIC 635μg/L）、輕度碘過量地區(qū)（UIC 350μg/L）和碘缺乏臨界地區(qū)（UIC 97μg/L）開展的5年隨訪研究沒有發(fā)現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)的累計(jì)發(fā)生率存在顯著差異，但在高度碘過量地區(qū)發(fā)現(xiàn)13例新增甲狀腺癌病例[12]。而我國沿海地區(qū)的一項(xiàng)研究表明碘營養(yǎng)狀態(tài)和甲狀腺癌并無關(guān)聯(lián)[13]。過去的幾十年里，甲狀腺癌的一些其他危險(xiǎn)因素也在發(fā)生改變，包括日益加重的環(huán)境污染、日益肥胖等。而且，同時(shí)期迅猛增加的健康體檢也導(dǎo)致甲狀腺癌的診斷強(qiáng)度增加，這種變化可以解釋大部分中國地區(qū)日益增長的甲狀腺癌發(fā)病情況。

2.1.2 美國 根據(jù)國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查提供的數(shù)據(jù)[14-15]，20世紀(jì)70年代早期美國存在碘過量攝入（UIC中位數(shù) 320μg/L），1988—1994年 UIC 約 145μg/L，2000—2010年女性 UIC約 142μg/L，男性 UIC約176μg/L，屬足量穩(wěn)定的碘水平。與此同期，甲狀腺癌發(fā)病率以每年6.6%的比例增長，1972—2013年，年發(fā)病率增長超過500%[16]。隨著國家碘營養(yǎng)從碘過量水平過渡至碘足量穩(wěn)定水平，美國分化型甲狀腺癌的發(fā)病率卻呈穩(wěn)定增長態(tài)勢。

2.1.3 北歐 在碘鹽政策實(shí)施前丹麥東部處于輕度缺碘狀態(tài)（UIC 61μg/L），西部處于中度缺碘狀態(tài)（UIC 45μg/L），甲狀腺癌發(fā)病率并不存在地區(qū)差異。碘鹽政策的實(shí)施并沒有使西部地區(qū)PTC發(fā)病率比東部地區(qū)明顯增加，這意味著碘營養(yǎng)狀態(tài)的改變并不是甲狀腺癌的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素[17]。一項(xiàng)關(guān)于1944—1964年冰島和蘇格蘭北部（碘足量地區(qū)）手術(shù)標(biāo)本比較研究表明[18]，冰島 PTC：FTC的比率是 6.5，而蘇格蘭是 3.6，冰島35歲以上成人PTC發(fā)病率是蘇格蘭的5倍。有學(xué)者認(rèn)為高碘攝入導(dǎo)致了冰島的高甲狀腺癌發(fā)病率，但也有學(xué)者認(rèn)為高發(fā)病率是由于島國的火山自然條件引起的?；鹕降貐^(qū)自然輻射水平高，而輻射被認(rèn)為是甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素，尤其是輻射發(fā)生在幼年時(shí)期。

2.1.4 中歐 瑞士自1923年開始施行碘鹽政策，一項(xiàng)研究通過比較1925—1941年、1962—1973年間超過9萬例手術(shù)標(biāo)本后發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌亞型發(fā)生巨大轉(zhuǎn)變[19]。在前者，F(xiàn)TC占40%，ATC占38%，PTC僅占8%；而后者，PTC占33%，F(xiàn)TC占30%，ATC占24%。瑞士1994—2007年處于穩(wěn)定足量碘營養(yǎng)狀態(tài)，但甲狀腺癌發(fā)病率仍呈穩(wěn)定上升趨勢[20]，學(xué)者認(rèn)為這一現(xiàn)象主要與掃描和診斷活動的增加相關(guān)。德國2003—2008年處于碘足量水平，而男性甲狀腺癌發(fā)病率由2.7/10萬上升至3.4/10萬，女性由6.5/10萬上升至8.9/10萬，且主要是PTC，德國南部發(fā)病率更高，學(xué)者認(rèn)為這與德國南部歷史上是缺碘和地方性甲狀腺腫好發(fā)區(qū)域有關(guān)[21]。

2.1.5 南歐 碘鹽政策自1985年引入西班牙西北部，Rego-Iraeta等[22]研究1978—2001年間甲狀腺癌發(fā)病情況。碘鹽政策前后PTC：FTC由2.3上升至11.5，而且女性甲狀腺癌發(fā)病率由1978—1985年的1.56/10萬上升至1994—2001年的8.23/10萬，且大多數(shù)新增病例是微小PTC。

2.1.6 澳大利亞 澳大利亞經(jīng)歷過施行和廢除補(bǔ)碘政策，導(dǎo)致碘缺乏反彈，2004年澳洲東部UIC為74～89μg/L，屬輕度碘缺乏。在此期間甲狀腺癌發(fā)病率卻在穩(wěn)步上升，女性每年上升率為6.7%，男性是4.4%，以PTC發(fā)病率上升為主[23]。

2.1.7 阿根廷 碘鹽政策1963年引入阿根廷，阿根廷北部一項(xiàng)研究表明[19]，甲狀腺癌發(fā)病率由1960年的1.6/10萬驟升至2001年的3.6/10萬，PTC：FTC由1.7上升至3.9。

2.2 碘營養(yǎng)與ATC 有文獻(xiàn)報(bào)道奧地利提洛爾地區(qū)ATC的變化[24]。施行碘鹽政策后，該地區(qū)由20世紀(jì)60年代的中度碘缺乏水平過渡至90年代的碘足量水平，1952—1995年總甲狀腺癌發(fā)病率并無變化，但ATC百分比由1952—1976年的28.6%降至1986—1995年的4.9%[24]。斯洛文尼亞1998年施行碘鹽政策后人群碘營養(yǎng)狀態(tài)由輕度碘缺乏過渡至碘足量水平，而1998年前后ATC年發(fā)病率分別是3.25/100萬和1.9/100萬[25]。德國南部碘營養(yǎng)狀態(tài)由1986年的中度碘缺乏變化到1997年的輕度碘缺乏，而ATC比例由11.3%下降到7.3%[26]。阿根廷北部由嚴(yán)重碘缺乏轉(zhuǎn)變到碘足量水平期間，ATC比例由碘鹽政策前的15.2%下降至碘鹽政策后的2.6%，年發(fā)病率由1.4/10萬降至0.1/10萬[27]。隨著碘缺乏糾正后ATC發(fā)病率下降，甲狀腺癌病死率亦顯著下降。

然而其他一些歐洲國家在ATC發(fā)病率下降的同時(shí)，碘攝入量并無改變。蘇格蘭碘鹽政策沒有變，但ATC發(fā)病率也在下降[28]。荷蘭在過去的幾十年內(nèi)，碘營養(yǎng)處于穩(wěn)定足量水平，但1989～2003年ATC的發(fā)病率以每年7.1%的水平下降[29]。有學(xué)者認(rèn)為重度碘缺乏地區(qū)ATC所占比例偏高是因?yàn)榻Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫流行地區(qū)個(gè)體甲狀腺結(jié)節(jié)或腫大不被重視，以致在此期間一開始分化良好的甲狀腺癌向未分化癌轉(zhuǎn)變[30]。

2.3 碘營養(yǎng)與甲狀腺癌病死率 大多數(shù)國家在過去的幾十年里甲狀腺癌發(fā)病率不斷上升，但其病死率卻在穩(wěn)步下降[31]，其主要原因包括甲狀腺癌的早期診斷、早期手術(shù)和131I在早期腫瘤中的運(yùn)用等。甲狀腺腫或甲狀腺結(jié)節(jié)是甲狀腺癌的高危因素，許多國家的碘缺乏的顯著改善，也可能是甲狀腺癌病死率下降的原因之一[32]。如果碘營養(yǎng)失衡是甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制之一，那么碘營養(yǎng)也可能與甲狀腺癌病死率相關(guān)。La Vecchia等[31]研究發(fā)現(xiàn)，女性隨著碘攝入量的增加，甲狀腺癌病死率反而下降，認(rèn)為碘營養(yǎng)和甲狀腺癌病死率存在間接關(guān)聯(lián)。

3 小結(jié)

甲狀腺癌發(fā)病率逐步上升，當(dāng)前世界范圍的PTC發(fā)病率增加的更合理解釋是改進(jìn)的甲狀腺癌診斷方法更廣范圍的運(yùn)用，但也可能存在真正的增長。很多國家碘攝入量也存在變遷。而碘營養(yǎng)失衡在甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展中的所扮演角色仍不明確。甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展受多因素、多階段、多步驟、多基因的影響，單一評價(jià)高碘對甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的影響略顯牽強(qiáng)，普遍食鹽碘化政策后甲狀腺癌發(fā)病率的增加和組織類型的改變引起學(xué)界廣泛關(guān)注。兩者關(guān)系仍需充分的基礎(chǔ)研究和大樣本的流行病學(xué)調(diào)查進(jìn)一步證實(shí)。