1例腦梗死患者服用氟伐他汀致肌酸激酶異常升高的藥物分析

陳蓓蕾 倪曉

（1上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院藥劑科 上海 200333）

（2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科 上海 200127）

他汀類藥物具有抗炎、抗栓及血管活性作用，可增加腦血流再灌注，減少自由基，促進(jìn)新生血管及神經(jīng)細(xì)胞的再生，減小梗死體積，改善卒中預(yù)后。而其常見的不良反應(yīng)與用藥劑量密切相關(guān)，以肌病和肝臟不良反應(yīng)為主。有報道指出，在所有服用他汀類藥物的患者中，肌病的發(fā)生率為0.1%～0.2%，橫紋肌溶解癥發(fā)生率為1/100萬處方[1]。雖然該藥的此種不良反應(yīng)少見，但卻直接影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后，且可影響患者是否能長期堅持服用他汀。本文就一例腦梗死患者服用氟伐他汀致肌酸激酶（CK）異常升高進(jìn)行分析，以期為臨床合理個體化給藥提供參考，減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

1.病史摘要

患者，女，71歲，體形瘦小，偶爾飲少量飲酒。既往有高血壓病史13年，最高達(dá)到145/90mmHg，服用氯沙坦鉀控制尚可，2004年確診腔梗后規(guī)律服用阿司匹林。2017-12-1患者在勞累后無明顯誘因下出現(xiàn)言語含糊、思維混亂、情緒高漲、重復(fù)言語，以腦梗收入院。 由該患者入院前2017-12-02測得CK 639U/L偏高，LDL 2.33mmol/L，肝功能正常，追問病史，發(fā)現(xiàn)該患者既往有高血脂，門診隨訪開具氟伐他汀膠囊40mg qnpo，自訴有隨訪驗血無異常。故入院后予以停用氟伐他汀，觀察該患者有否肌病臨床表現(xiàn)，同時繼續(xù)監(jiān)測其血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)?；颊咴谠浩陂g雖CK異常偏高，但并無任何肌病相關(guān)的臨床表現(xiàn)，2017-12-08復(fù)查CK 104U/L，恢復(fù)至正常值范圍內(nèi)。直至出院未再使用他汀類藥物。

2.分析與討論

他汀類藥物主要有阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等，一般耐受性很好，并呈現(xiàn)出良好的安全性，但在某些患者中可能發(fā)生不良反應(yīng)如肌肉毒性和對肝酶的影響。在隨機(jī)對照試驗中標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物治療（即阿托伐他汀10～20mg，氟伐他汀40～80mg，洛伐他汀20～40mg，普伐他汀40mg，瑞舒伐他汀10mg和辛伐他汀20～40mg），發(fā)生肌病的風(fēng)險非常低（＜0.01%），肌病的發(fā)生率與安慰劑相似[2]。

肌酸激酶是他汀類藥物可能會引起升高導(dǎo)致橫紋肌溶解的重要指標(biāo)，根據(jù)《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》[3]建議，他汀類藥物治療期間，如果監(jiān)測指標(biāo)持續(xù)異常并排除其他影響因素，或出現(xiàn)指標(biāo)異常相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，應(yīng)及時減量或停藥觀察，即肝酶超過3倍正常值上限，肌酶超過5倍正常值上限，應(yīng)停藥觀察。即使部分患者服藥后發(fā)生肌酶升高，雖無肌肉癥狀，也不能排除他汀類藥物的不良反應(yīng)。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)該患者CK 639U/L異常升高時，立即予以停藥觀察，合理。

《2014他汀類藥物安全性評價專家共識》[4]提及他汀肌毒性的可能機(jī)制包括：①引起肌細(xì)胞線粒體內(nèi)的輔酶Q10缺乏，細(xì)胞代謝紊亂；②一直甲烴戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類的生物合成，影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中多種蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾或激活；③抑制異戊烯焦磷酸合成，影響硒代半胱氨酸-tRNA的異戊烯化，使硒蛋白合成減少。他汀相關(guān)肌病的易患因素有：（1）高齡（尤其大于80歲）患者，女性多見；（2）體型瘦小、虛弱者；（3）多系統(tǒng)疾病（如慢性腎功能不全，尤以糖尿病性腎功能不全多見）；（4）多種藥物合用；（5）特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動；（6）合用特殊藥物或飲食如酗酒；（7）他汀用量；（8）特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往服用降脂藥物有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等；（9）遺傳因素。該患者為71歲老年女性，體形瘦小，偶爾飲少量飲酒，有高血壓病史13年，服用氯沙坦鉀控制尚可，于2004年確診腔梗后規(guī)律服用阿司匹林，具有上述他汀相關(guān)肌病的易患因素。該患者雖屬無癥狀性CK異常升高，但老年、瘦弱、患多種疾病也是發(fā)生橫紋肌損害的患者特征。

該患者口服氟伐他汀40mg為標(biāo)準(zhǔn)劑量，雖然，氟伐他汀對CK影響最小，但引起CK升高致肌病是他汀類藥物的共性，用藥期間仍需警惕對其監(jiān)測。

3.總結(jié)與建議

本例為腦梗死患者服用氟伐他汀致肌酸激酶異常升高的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)分析。通過對他汀類藥物的流行病學(xué)、發(fā)生肌病的概率的分析與比較，結(jié)合該患者老年、瘦弱伴有高血壓病史13年等危險因素，得出氟伐他汀肌病相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生概率較小，但仍需警惕肌酶和肝酶指標(biāo)是否異常。

針對腦?；颊呤褂盟☆愃幬镱A(yù)防血栓，需密切關(guān)注患者的癥狀，同時定期監(jiān)測肌酶和肝功能等實驗室指標(biāo)，及時發(fā)現(xiàn)異常，減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，以確保患者用藥的安全性。

[1]杜瑞雪.老年血脂異?；颊呷绾我?guī)范應(yīng)用他汀類藥物[J].中華老年心腦血管病雜志，2014,16（4）：447-448.

[2] Gillett RC Jr,Norrell A.Considerations for safe use of statins:live enzyme abnormalities and muscle toxicity[J].Am Fam Physician,2011,83（6）：711-716.

[3]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48:258-273.

[4]他汀類藥物安全性評價專家共識[J].中華心血管病雜志，2014，42（11）：890-894.