科學(xué)家揭示成纖維細(xì)胞亞群調(diào)控腫瘤耐藥新機制

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)、蘇士成團隊率先運用細(xì)胞膜蛋白CD10和GPR77為化療耐受相關(guān)的成纖維細(xì)胞亞群貼上“身份標(biāo)簽”。相關(guān)研究在線發(fā)表于《細(xì)胞》。

“巖”是中醫(yī)對癌癥的描述，祖輩們很早就認(rèn)識到“質(zhì)硬如石”是惡性腫瘤的重要臨床特征。然而，腫瘤細(xì)胞實際上并不硬，質(zhì)硬是由于腫瘤微環(huán)境中的成纖維細(xì)胞激活分泌膠原所致。因此，成纖維細(xì)胞激活是惡性腫瘤的共同特性。

眾所周知，腫瘤細(xì)胞猶如一顆“種子”，其生長離不開沃土，即腫瘤微環(huán)境。通過近年來的研究表明，成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最豐富的固有間質(zhì)細(xì)胞成分，在惡性腫瘤治療耐受中起到了舉足輕重的作用。

早期研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞能促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，提示其可能是良好的治療靶點，然而近期的臨床試驗卻發(fā)現(xiàn)針對成纖維細(xì)胞的治療反而會加速癌癥病人的病情發(fā)展。同時，既往研究也提示腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞具有高度的異質(zhì)性且缺乏有效分群的表面標(biāo)記物，因此導(dǎo)致了身份識別困難嚴(yán)重，并阻礙了對不同亞群成纖維細(xì)胞功能的研究以及靶向治療手段的研發(fā)。

宋爾衛(wèi)團隊率先采用術(shù)前化療作為研究腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的臨床模型，有效規(guī)避了臨床治療手段對腫瘤生物學(xué)特性的影響。研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的術(shù)前穿刺標(biāo)本中成纖維細(xì)胞數(shù)目與日后的術(shù)前化療敏感性無關(guān)。但是，經(jīng)過術(shù)前化療后，耐藥標(biāo)本的成纖維細(xì)胞數(shù)目明顯高于敏感標(biāo)本。在體外實驗中，研究人員將腫瘤標(biāo)本中分離出來的成纖維細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從耐藥標(biāo)本分離的成纖維細(xì)胞能誘導(dǎo)共培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞耐受化療藥物打擊，而敏感標(biāo)本分離的成纖維細(xì)胞則不能。研究進(jìn)一步證實：在惡性腫瘤中存在不同亞群成纖維細(xì)胞發(fā)揮不同生物學(xué)功能的科學(xué)猜想。

此外，通過對比耐藥和敏感標(biāo)本成纖維細(xì)胞的基因表達(dá)譜的差異，該研究利用 CD10、GPR77這兩個細(xì)胞膜蛋白鑒定出一個CD10+GPR77+成纖維細(xì)胞亞群，并發(fā)現(xiàn)這類型的成纖維細(xì)胞數(shù)目與乳腺癌及肺癌病人的預(yù)后和化療敏感性相關(guān)。同時，該研究提示，在治療前通過患者腫瘤標(biāo)本檢測特異亞群成纖維的數(shù)目有望可以作為預(yù)測乳腺癌及肺癌病人預(yù)后和化療敏感性的一項有效臨床指標(biāo)，能更好地指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

為了最大程度地模擬病人的腫瘤微環(huán)境，研究人員還采用了病人來源異質(zhì)瘤（PDX）的動物模型，將富含CD10+GPR77+成纖維細(xì)胞的人腫瘤標(biāo)本直接移植到小鼠脂肪墊，進(jìn)而使用GPR77膜蛋白的阻斷抗體聯(lián)合化療藥物進(jìn)行治療。實驗結(jié)果顯示，抗體阻斷治療能夠顯著增強移植瘤的化療敏感性，該研究為靶向微環(huán)境逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的治療提供了新靶點，具有重要的研究價值。