丙泊酚在術中及術后惡心嘔吐中的應用

鈕 昆，安建雄，方七五，張 蕊

惡心嘔吐包括惡心、干嘔和嘔吐，是患者在術中及術后最常見的不良反應之一。全麻患者術后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)發(fā)生率在30%～50%[1]，非全麻的清醒患者術中惡心嘔吐(intraoperative nausea and vomiting,IONV)的發(fā)生率可高達80%[2]。先后有不同國家學者研究發(fā)現(xiàn)擇期手術的住院患者分別愿意支付56美元、65歐元和68歐元來避免PONV的發(fā)生[3-4]。惡心嘔吐不僅會導致患者產(chǎn)生主觀不適感，并增加水、電解質平衡紊亂，胃內(nèi)容物誤吸，縫合口裂開，食管破裂等風險，此外，還可能延長患者停留麻醉后監(jiān)測治療室(postanesthesia care unit,PACU)的時間，支付額外的醫(yī)療費用，甚至可能作為非住院手術麻醉后住院的主要原因?，F(xiàn)在最常用的抗惡心嘔吐藥物為5-羥色胺受體拮抗劑，大量研究表明此類藥物具有預防PONV的效果，但價格相對昂貴，抗惡心嘔吐效果并非呈劑量相關性[5]，在首次使用無效后再次使用效果欠佳。因此，目前仍沒有能兼顧清醒患者及全麻患者在術中和術后抗惡心嘔吐最有效的方法。

丙泊酚作為一種常見的靜脈麻醉藥，具有起效快、作用時間短、不良反應少等優(yōu)點，已廣泛應用于大多數(shù)手術的麻醉誘導及維持。近年來丙泊酚的抗惡心嘔吐作用已被發(fā)現(xiàn)及證實[1]。丙泊酚與傳統(tǒng)抗惡心嘔吐藥物相比，不僅可以降低惡心嘔吐的發(fā)生率，同時還具有抗焦慮作用。此外，已報道的副作用如頭痛、頭暈、錐體外系癥狀較現(xiàn)已知的其他抗惡心嘔吐藥物的發(fā)生率低[6]。作者就丙泊酚在清醒及全麻患者術中及術后抗惡心嘔吐的應用作一綜述。

1 丙泊酚抗惡心嘔吐的歷史

迄今為止丙泊酚已被大量臨床研究證實具有抗惡心嘔吐作用。McCollum等[7]于1988年首次分別將丙泊酚或巴比妥對患者進行麻醉誘導，對比發(fā)現(xiàn)應用丙泊酚誘導的患者PONV的發(fā)生率低于應用巴比妥誘導的患者。此后，在全憑靜脈麻醉(total intravenous anesthesia，TIVA)患者中應用丙泊酚預防PONV的研究不斷涌現(xiàn)，但其能否在不同類型手術均能有效降低PONV發(fā)生率及最適劑量仍存在爭議。目前普遍認為的觀點是，丙泊酚作為TIVA的一部分，被推薦用于降低PONV的風險。然而，丙泊酚在應對清醒患者IONV及其他方面如化療相關惡心嘔吐的研究較少。

2 丙泊酚在全麻患者PONV的研究

McCollum等[7]對80名行小型婦科全麻擇期手術的患者分別以2.25 mg/kg丙泊酚或1.6 mg/kg巴比妥進行麻醉誘導，2組均以一氧化氮進行麻醉維持，觀察術后0～1 h及1～6 h患者PONV發(fā)生率。通過對比發(fā)現(xiàn)丙泊酚組患者在2時段PONV發(fā)生率均顯著低于巴比妥組患者(10%比60%,P<0.005;30%比90%,P<0.005)，首次提出丙泊酚可以顯著降低患者PONV的發(fā)生率。此后相繼有學者提出當丙泊酚同時用于麻醉誘導和維持時，可以降低術后最初6 h的PONV發(fā)生率。

由Apfel等[8]設計的經(jīng)典PONV簡易風險評估量表包括女性、非吸煙者、應用阿片類藥物及有暈動癥病史的患者。PONV會增加患者脫水、電解質失衡和誤吸的風險，延長患者住院時長，增加額外醫(yī)療費用。因此，預防PONV尤為重要。

目前較為普遍接受的觀點是，作為PONV危險因素之一的吸入麻醉藥，丙泊酚TIVA較吸入全麻PONV發(fā)生率低，此觀點在最近的一項研究中也得到了支持。此外，該學者認為TIVA比吸入麻醉更能提高患者術后康復質量[9]。

Kim等[10]對107例擬行經(jīng)陰道聯(lián)合腹腔鏡下子宮全切除患者在手術結束前15 min分別給予丙泊酚及生理鹽水，發(fā)現(xiàn)丙泊酚組患者術后2 h內(nèi)PONV發(fā)生率顯著低于生理鹽水組，而各組在PACU停留時間無顯著差異。

Arslan和Demir[11]對105例行中耳手術的成年患者于手術結束時分別給予0.5 mg/kg丙泊酚聯(lián)合4 mg或 8 mg地塞米松與生理鹽水做對比，發(fā)現(xiàn)丙泊酚聯(lián)合地塞米松可以降低患者早期PONV發(fā)生率。

由此可見，應用丙泊酚作為TIVA的一部分相對于吸入麻醉可有效地降低患者PONV發(fā)生率。而經(jīng)聯(lián)合吸入麻醉的患者PONV發(fā)生率高于TIVA患者，可能由于聯(lián)合吸入麻醉時會相應減少術中丙泊酚用量，導致丙泊酚的血藥濃度低于TIVA患者，進而提示丙泊酚的抗惡心嘔吐作用可能呈劑量相關性。另一方面，2種或3種不同類型抗惡心嘔吐藥物聯(lián)合使用已被國內(nèi)外PONV防治指南推薦[1,12]。考慮到丙泊酚具有起效快、作用時間短等特點，聯(lián)合其他長效抗惡心嘔吐藥物不但可能延長抗惡心嘔吐時間，還可能通過阻斷多種中樞神經(jīng)受體共同發(fā)揮抗惡心嘔吐作用。此外，由于不同類型抗惡心嘔吐藥物采用最低有效劑量，因此聯(lián)合使用不同類型抗惡心嘔吐藥物可降低每種藥物的不良反應發(fā)生率[12]。

3 丙泊酚在清醒患者IONV的研究

IONV不僅會使清醒的患者產(chǎn)生焦慮和胃腸道不適感，嚴重時會由于體動干擾手術進程。有報道稱，經(jīng)椎管內(nèi)麻醉的剖宮產(chǎn)患者IONV的發(fā)生率可達80%，其原因包括低血壓、阿片類藥物、腹膜刺激、子宮外置、子宮收縮藥物、體位變動及患者自身因素[2]。

3.1 丙泊酚在剖宮產(chǎn)術中的研究 Danielak-Nowak等[13]通過一項隨機雙盲對照臨床試驗評估術中應用丙泊酚對降低產(chǎn)婦IONV發(fā)生率的有效性和安全性，方法是在胎兒娩出且臍帶結扎后立即以丙泊酚0.5 mg/kg靜脈推注后以1.0 mg/kg·h泵注直至手術結束。該研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚組IONV發(fā)生率顯著低于對照組，且該組未發(fā)現(xiàn)呼吸抑制等不良反應。Sadeh等[14]和Rasooli等[15]分別納入了114例和90例擇期剖宮產(chǎn)患者，采用上述相似方法，再次證明在剖宮產(chǎn)術中應用丙泊酚可有效降低產(chǎn)婦IONV的發(fā)生率，此劑量在術中不良反應少且不影響產(chǎn)婦的呼吸及循環(huán)功能。筆者研究發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)術中胎兒娩出臍帶結扎后應用丙泊酚靶控輸注泵使血漿濃度達到1 μg/mL時可有效地降低產(chǎn)婦IONV發(fā)生率，不抑制呼吸和循環(huán)功能，相對于對照組具有更高的滿意度，且不影響新生兒哺乳[16]。

目前，多數(shù)研究表明剖宮產(chǎn)術中給予患者丙泊酚可以降低IONV發(fā)生率，且不影響產(chǎn)婦呼吸及循環(huán)功能[6]。丙泊酚的用法通常為在胎兒娩出且臍帶結扎后給予首次劑量10 mg或20 mg后以1.0 mg/kg·h泵注維持直至術畢。僅單次給予10 mg丙泊酚靜脈注射未能降低產(chǎn)婦IONV發(fā)生率，可歸結于該單次劑量丙泊酚尚未達到治療惡心嘔吐的血藥濃度，然而至今還沒有研究確定丙泊酚用于治療惡心嘔吐的最適血藥濃度范圍。此外，目前所有丙泊酚生產(chǎn)廠家的說明書中均明確規(guī)定丙泊酚禁用于妊娠期婦女及產(chǎn)科麻醉，可能基于尚未明確其對新生兒的安全性。然而，國外有學者提出丙泊酚雖可以通過胎盤屏障和乳汁排泄，但此影響呈劑量相關性，在一定濃度范圍內(nèi)對新生兒無明顯呼吸及循環(huán)功能抑制[17-18]。

3.2 丙泊酚在化療中的研究 化療引起的惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是接受化學藥物治療的患者最恐懼的副作用之一[19]。尤其對于一些需要多次化療的患者，該癥狀在后續(xù)的化療過程中不僅不會緩解，反而會加重。此外，多次無效的抗惡心嘔吐治療不僅延長患者住院時間，支付額外的醫(yī)療費用，還會進一步降低患者的生活質量。然而，至今仍沒有預防CINV的最佳臨床實踐指南[20]。

近年來相繼有學者研究發(fā)現(xiàn)并證實丙泊酚具有治療CINV作用。Dikmen等[21]對15例接受乳腺癌化療的患者開始時給予首次劑量0.5 mg/kg丙泊酚，維持1 mg/kg·h直至化療結束，發(fā)現(xiàn)丙泊酚組術中CINV發(fā)生率顯著低于對照組，患者舒適度高，且無明顯循環(huán)抑制等不良反應。提示丙泊酚在此劑量下應用于CINV患者是有效和安全的。Hunter-Johnson和Wheeler[22]認為給予患者3 μg/kg·min丙泊酚可完全緩解患者惡心嘔吐的癥狀，且不伴有意識相關的不良反應。

3.3 丙泊酚在牙科術中的研究 牙科醫(yī)師在治療過程中，尤其是口腔后部操作時往往會刺激患者咽后壁，進而觸發(fā)咽反射，使清醒的患者本能地作出保護性生理反應，即干嘔。當這種反射異?；钴S時，無疑使牙科醫(yī)生在患者的診斷、手術操作及X線攝影等方面面臨巨大挑戰(zhàn)[23]。

Yoshida等[24]對10例年齡在18～63歲的擬行口腔修復的患者術前給予首次劑量為0.5～1 mg/kg丙泊酚誘導后，以2～6 mg/kg·h的速度泵注維持直至手術結束，發(fā)現(xiàn)此劑量下的丙泊酚能夠消除患者術中咽反射，保留意識的前提下通過輕度鎮(zhèn)靜從而提高患者治療的依從性，且不增加術中誤吸的風險。

4 丙泊酚在PACU惡心嘔吐的研究

Borgeat等[25]于1992年首次提出在PACU中對經(jīng)歷PONV的清醒患者進行單次注射10 mg丙泊酚或等容積脂肪乳，發(fā)現(xiàn)丙泊酚組治療PONV的成功率顯著高于脂肪乳組(81%比35%,P<0.05)，認為此劑量對于體重在50～80 kg的患者具有快速且直接抗惡心嘔吐的作用，且不影響患者的鎮(zhèn)靜。Gan等[26]在PACU中對已經(jīng)發(fā)生PONV的清醒患者進行丙泊酚治療，通過靶控注射不同劑量丙泊酚使患者分別達到100、200、400、800 ng/mL的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)丙泊酚的半數(shù)有效血漿濃度為343 ng/mL(可以通過單次注射10 mg后以10 μg/kg·min持續(xù)泵注快速達到此血藥濃度)，且不引起患者鎮(zhèn)靜。隨后該學者又采用了一種患者自控鎮(zhèn)吐裝置，對于在PACU中發(fā)生PONV的患者分別每次注射20 mg或40 mg丙泊酚并與安慰劑做對比，設置鎖定時間5 min，發(fā)現(xiàn)每次注射20 mg丙泊酚或40 mg丙泊酚與安慰劑相比，均可有效降低患者PONV發(fā)生率，并獲得更高的患者滿意度。

靶控血漿濃度注射泵及患者自控鎮(zhèn)吐裝置均被認為是起效快且效果明顯的治療PONV方法，可減輕PACU中醫(yī)生和護士的工作負荷，優(yōu)化醫(yī)療資源分配，但由于該類研究均屬于早期研究，年代距今較久遠，且在我國未見有此類報道，因此不屬于熱點問題。

5 丙泊酚抗惡心嘔吐的機制

第四腦室腹側面極后區(qū)的化學觸發(fā)帶存在多種受體，包括5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受體、多巴胺受體、組胺受體、膽堿能受體、阿片受體等，當其配體與之結合后，會激活位于延髓的嘔吐中樞從而引起惡心嘔吐[1]。丙泊酚作為一種快速起效的靜脈麻醉藥物，最早認為成分中的脂肪乳是抗惡心嘔吐的主要成分，但后來被證實無任何抗惡心嘔吐作用，真正起到作用的是丙泊酚本身，而最有可能的作用靶點為嘔吐中樞。丙泊酚在預防和治療惡心嘔吐的確切機制至今仍未明了，可能機制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)，作用于極后區(qū)的化學觸發(fā)帶，包括增強γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、抗多巴胺、抗5-HT3作用及鎮(zhèn)靜的間接作用等。

5.1 抑制CNS 由于丙泊酚可作用于皮層下神經(jīng)通路，并且其主要通過抑制GABA受體的神經(jīng)傳遞來抑制CNS，進而產(chǎn)生麻醉作用。單次或持續(xù)注射丙泊酚均可抑制皮層下神經(jīng)元電活動并被苯二氮卓類增強，且可被選擇性GABA受體拮抗劑所逆轉。

5.2 增強GABA Cechetto等[27]對注射丙泊酚的小鼠大腦極后區(qū)的血清素及5-HT進行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)兩者在第四腦室腦脊液中的含量均顯著下降，且丙泊酚的電生理特性可被GABA拮抗劑抑制，提出丙泊酚的抗惡心嘔吐作用通過增強GABA能神經(jīng)元活動實現(xiàn)。

5.3 抗多巴胺 有研究認為丙泊酚的抗惡心嘔吐作用主要通過抑制于化學觸發(fā)帶上的多巴胺能受體實現(xiàn)[25]。但后來有學者通過測量血中催乳素水平間接反應多巴胺受體的占據(jù)情況，發(fā)現(xiàn)以1 mg/kg·h，連續(xù)4 h泵注丙泊酚不能改變血中催乳素水平，從而認為丙泊酚的抗惡心嘔吐作用并非通過抑制多巴胺能受體[28]。

5.4 抗5-HT3 5-HT3受體作為一種配體門控離子通道受體，可間接激活嘔吐中樞進而引起患者惡心嘔吐癥狀。Barann等[29]發(fā)現(xiàn)丙泊酚同時具有5-HT依賴性及非依賴性的抗惡心嘔吐作用，與5-HT3受體結合后，會抑制通道內(nèi)離子的流動，并使其受體脫敏。

5.5 鎮(zhèn)靜 與5.1機制類似，術前焦慮一度被認為是PONV的危險因素之一，但近期有研究表明焦慮的作用對患者PONV影響甚小[1]。丙泊酚具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，而是這是否與其抗惡心嘔吐作用相關至今還未有報道。

5.6 其他可能機制 加速胃排空的藥物可以減少惡心嘔吐的發(fā)生，這可能有助于我們理解丙泊酚抗惡心嘔吐的作用機制。然而，一項由志愿者組成的研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚并不影響胃排空運動，因此不能將具有抗惡心嘔吐作用的丙泊酚同促胃腸動力藥物相提并論[30]。

6 總結

丙泊酚在清醒患者術中及全麻患者術后均可提供較為滿意的抗惡心嘔吐的效果,在一定劑量下可快速起效，伴隨不良反應少、患者滿意度高等優(yōu)點，并可促進患者術后康復。丙泊酚作為TIVA的一部分，用于全麻手術的誘導及維持，可以降低PONV的發(fā)生率。清醒患者IONV的預防方法為手術前給予1 mg/kg靜脈注射，后以小劑量持續(xù)泵注直至術畢。單次注射20 mg丙泊酚作為應對突發(fā)的抗惡心嘔吐治療同樣可達滿意效果，但應注意其持續(xù)作用時間較短，對于高?；颊叩目煽紤]聯(lián)合其他抗惡心嘔吐藥物。丙泊酚抗惡心嘔吐的確切機制還不清楚，在應用過程中，麻醉醫(yī)師應嚴密監(jiān)測患者鎮(zhèn)靜程度、呼吸及循環(huán)功能。

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