視黃醇結(jié)合蛋白4在動脈粥樣硬化中的作用進(jìn)展

徐揚(yáng)，仉珊珊，劉亞坤，羅善順

20世紀(jì)以來，心血管疾病在全球的死亡率一直居高不下，在發(fā)達(dá)國家更居于死因之首，已日漸成為全球的重大衛(wèi)生問題。眾多致病因素中，動脈粥樣硬化是其最主要的病理基礎(chǔ)。隨著研究的深入，越來越多研究發(fā)現(xiàn)視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）與動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)因素存在一定聯(lián)系。

1 RBP4概述

RBP4是2005年由Yang等[1]科學(xué)家使用基因芯片技術(shù)檢測出的一種脂肪細(xì)胞因子。RBP4的本質(zhì)是一種具有疏水特性的小分子聯(lián)合蛋白，是眾多具有轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性維生素能力的轉(zhuǎn)載蛋白中的一員。由184個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量為21 000 D，整個分子由N-末端環(huán)、β-桶狀結(jié)構(gòu)、α螺旋和C-末端環(huán)組成。其基因位于染色體10（10q23-q24）附近。RBP4主要由肝臟合成，但其mRNA可在各種肝外組織如脂肪組織，腎臟和肺中表達(dá)。RBP4的關(guān)鍵作用在于從肝臟中調(diào)集疏水性的視黃醇運(yùn)輸?shù)酵庵芙M織，完成維生素A從肝內(nèi)到靶組織的轉(zhuǎn)運(yùn)。RBP4不僅與視黃醇相互作用，且可與視黃醇、甲狀腺素聯(lián)合球蛋白（TBG）以特定的比例形成高分子化合物。這樣的結(jié)構(gòu)結(jié)合可提高視黃醇結(jié)構(gòu)的穩(wěn)固性，把視黃醇特異性氧化的概率降至最低，能夠顯著減少其毒性作用，還可避免小分子視黃醇從腎小球?yàn)V過[2]。

2 RBP4與動脈粥樣硬化

目前認(rèn)為血管慢性炎性病變是動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)病理改變，伴隨多種致炎性因子的升高及血管內(nèi)皮功能的損傷。炎癥分子表面粘附小分子的內(nèi)皮分泌是慢性炎癥的起始，包括血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM-1）、細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1）、內(nèi)皮-白細(xì)胞粘附分子（ELAM-1）、以及內(nèi)皮細(xì)胞的可溶性促炎分子，單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）和白細(xì)胞介素6（IL-6）。研究發(fā)現(xiàn)RBP4與IL-6、MCP-1、CD68等密切關(guān)聯(lián)，參與血管慢性炎癥過程，提示RBP4是炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志，促進(jìn)動脈粥樣硬化的演變與進(jìn)展。RBP4的基因表達(dá)是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志[3]。RBP4還與早期內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，RBP4通過刺激參與白細(xì)胞聚集和附著于內(nèi)皮的促炎分子的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中炎癥的發(fā)生[4]，引起血管內(nèi)膜損傷。此外，Wang等[5]通過研究發(fā)現(xiàn)，RBP4能夠誘導(dǎo)線粒體功能障礙和血管氧化損傷，參與內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而揭示了RBP4在動脈粥樣硬化演變過程中的新機(jī)制。Zhong等[6]在人和apoE-/-小鼠的動脈粥樣斑塊中觀察到，RBP4表達(dá)增加，并且RBP4定位于富含巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞的區(qū)域；RBP4的過表達(dá)加快了apoE-/-小鼠動脈斑塊演變的進(jìn)程；由此認(rèn)為RBP4可通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成，促進(jìn)動脈斑塊的進(jìn)展。Yang等[7]通過對284例罹患2型糖尿病的患者進(jìn)行調(diào)查分析顯示，動脈粥樣硬化組的血清RBP4濃度相對于對照組顯著升高；此外血清RBP4濃度與頸動脈IMT和髂內(nèi)動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）呈正比關(guān)系；相關(guān)分析顯示，血清RBP4是2型糖尿病患者亞臨床動脈硬化的主力風(fēng)險(xiǎn)因子。RBP4濃度的升高預(yù)示著動脈硬化斑塊開始由穩(wěn)定狀態(tài)向不穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)化，有望成為評價(jià)亞臨床動脈硬化的一項(xiàng)可靠血清生物標(biāo)志物。Kadoglou等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在頸動脈粥樣硬化患者中血清RBP4濃度顯著上升，通過分析顯示RBP4濃度與血管病變程度呈正比，顯示了血清RBP4在動脈粥樣硬化中的作用。Liu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與無冠心病的健康人群相比，冠心病患者的血清RBP4濃度明顯上升；與平穩(wěn)型冠心病患者相比，急性冠脈綜合征（ACS）患者血清RBP4濃度也呈現(xiàn)顯著上升趨勢。在調(diào)整了年齡、糖尿病、總膽固醇、高血壓、吸煙和家族病史等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，顯示RBP4能夠獨(dú)立預(yù)測心血管不良事件的發(fā)生率。因此，血清RBP4參與了動脈粥樣硬化的過程，且作為心血管疾病的一個風(fēng)險(xiǎn)因子，為心血管疾病提供新的預(yù)測指標(biāo)，RBP4可作為高危人群心血管疾病和動脈粥樣硬化早期檢測的生物標(biāo)志物。

3 RBP4與胰島素抵抗

最近研究提示胰島素抵抗與動脈硬化有著千絲萬縷的聯(lián)系。RBP4蛋白的異常表達(dá)被認(rèn)為是胰島素抵抗的主要構(gòu)成成分；流行病學(xué)調(diào)查和動物實(shí)驗(yàn)表明，RBP4能夠阻止胰島素受體的磷酸化，促進(jìn)胰島素受體的敏感性[10]。LiF等[11]研究顯示胰島素能夠誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，而RBP4在此調(diào)節(jié)通路中起到了重要作用。RBP4通過激活MAPK信號通路，增加了由高胰島素血癥引起的血管平滑肌細(xì)胞的增殖。此外研究發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥患者的血清RBP4濃度顯著上升，與血管的重構(gòu)存在關(guān)系。作為胰島素抵抗的前期表現(xiàn)，高胰島素血癥能夠促使內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞增殖與分化的加速，引起血管損傷，向動脈粥樣硬化的方向發(fā)展。Yang等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在動物模型中，RBP4的過度表達(dá)或重組RBP4的注入會誘發(fā)小鼠胰島素抵抗，而RBP4基因卸載小鼠則出現(xiàn)了胰島素增敏現(xiàn)象。此外，研究顯示在多種肥胖和胰島素抵抗的小鼠中發(fā)現(xiàn)RBP4濃度的升高；在人類方面的研究中發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗的受試者血清RBP4濃度明顯上升，且RBP4與胰島素上升的趨勢一致，RBP4的表達(dá)與胰島素抵抗呈正比。Guan等[12]發(fā)現(xiàn)，冠心病伴高胰島素血癥患者的餐前血清胰島素、2 h餐后胰島素、HOMA-IR和RBP4相對于單純冠心病組和對照組的患者均明顯升高；在對年齡、性別等元素進(jìn)行一定的調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)血清RBP4與餐前血糖、餐前胰島素、2 h餐后胰島素、HOMA- IR及ISI均呈正相關(guān)關(guān)系；回歸分析表明，2 h餐后胰島素和HOMA-IR與RBP4顯著相關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，RBP4與胰島素抵抗之間存在著非常明顯的關(guān)聯(lián)性。由此，我們可以把血清RBP4看做是胰島素抵抗的早期標(biāo)志物。但也有研究顯示RBP4與病態(tài)肥胖中的脂質(zhì)代謝有關(guān)，而與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)無關(guān)[13,14]。因此，RBP4與胰島素抵抗的關(guān)系目前仍有爭議，還需不斷完善相關(guān)研究。

4 RBP4與脂質(zhì)代謝紊亂

目前認(rèn)為高脂血癥是動脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)因子。Chen等[15]研究顯示，RBP4能通過調(diào)節(jié)PDI的上調(diào)表達(dá)來增強(qiáng)MTP的活性，抑制LDLR表達(dá)和胰島素信號通路受損，從而引起apoB的分泌。通過誘導(dǎo)富含大量脂質(zhì)和載脂蛋白的脂蛋白分泌，血清RBP4水平上升與高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)血清RBP4濃度上升與脂質(zhì)水平的上升呈共同上升趨勢，兩者呈正相關(guān)。Liu等[16,17]研究發(fā)現(xiàn)血清 RBP4與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油間呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)，而作為動脈粥樣硬化的一個防護(hù)性指標(biāo)，高密度脂蛋白膽固醇的升高是心血管疾病的有利因素。因此，RBP4通過參與脂質(zhì)代謝過程的調(diào)節(jié)，其與動脈粥樣硬化的形成及演變有關(guān)。一項(xiàng)對絕經(jīng)后健康婦女的研究發(fā)現(xiàn)，在framingham危險(xiǎn)評分（FRS）中，高危組患者較低危組患者血清RBP4水平呈顯著升高。此外，相關(guān)分析顯示，除傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素外，RBP4是FRS的獨(dú)立預(yù)測因子，表明高濃度的RBP4水平可能對心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有顯著意義[18]。然而Jugnam等[19]研究發(fā)現(xiàn)，RBP4的濃度與血清膽固醇濃度呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為高膽固醇血癥導(dǎo)致的RBP4降低，可能是由于脂肪組織的炎性反應(yīng)引起，這與上述研究結(jié)果相悖。因此，對于RBP4與脂質(zhì)代謝的關(guān)系仍存在不同觀點(diǎn)，需更多科研發(fā)現(xiàn)來詮釋兩者間的關(guān)系。

5 RBP4與代謝綜合征

目前認(rèn)為，肥胖尤其是中心性肥胖，能夠引起血清胰島素水平的升高，而引起胰島素抵抗的發(fā)生，這是導(dǎo)致代謝綜合征的一個重要因素。Tschoner等[20]研究表明，血清RBP4水平的變化程度與代謝綜合征的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且腹部肥胖患者減脂術(shù)后RBP4水平顯著下降。Yan等[21]發(fā)現(xiàn)RBP4與高敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、 MCP-1、IL-6等均有關(guān)聯(lián)，在調(diào)整了年齡、性別等因素后，發(fā)現(xiàn)血清RBP4與代謝綜合征間存在強(qiáng)大關(guān)聯(lián)。Li等[22]研究表明，血清RBP4可作為代謝綜合征及心血管疾病的一個風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，Numao等[23]通過一項(xiàng)對冠心病患者進(jìn)行12周的無熱量限制的運(yùn)動訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動訓(xùn)練對心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)會有顯著改善，可降低肥胖男性的RBP4、IL-6及胰島素抵抗水平，顯著改善代謝綜合征；且運(yùn)動誘導(dǎo)的血清RBP4水平的改變，與三酰甘油水平的改善有關(guān)；這個聯(lián)系獨(dú)立于年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、CRP和IL-6。因此，RBP4在代謝綜合征中起了一定作用。

6 RBP4與高血壓

高血壓與動脈粥樣硬化息息相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RBP4參與高血壓的發(fā)生是通過誘導(dǎo)胰島素抵抗，造成胰島素水平顯著上升引起的，高胰島素水平能夠增加心血管系統(tǒng)容量，增強(qiáng)神經(jīng)興奮性，促使動脈管腔彈性減小，引起高血壓的發(fā)生。研究還發(fā)現(xiàn)血清RBP4濃度與血壓呈正比[7]。Zhang等[24]通過對160例高血壓早期患者的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓早期患者的血清RBP4濃度顯著高于對照組。此外，在伴有肥胖的高血壓早期組中相對于非肥胖的高血壓早期組中，鑒定出更顯著的RBP4濃度。在校正了年齡、性別等因素后，發(fā)現(xiàn)RBP4濃度與血壓、BMI呈正相關(guān)。證明了RBP4與血壓間的相關(guān)性。但也有研究表明，RBP4與高血壓間無相關(guān)性，這可能與測量方法及實(shí)驗(yàn)技術(shù)等有關(guān)。因此，RBP4與高血壓間的關(guān)系尚需更多研究支持。

綜上所述，血清RBP4濃度的上升與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，其在心血管疾病的預(yù)測價(jià)值不弱于傳統(tǒng)的炎性指標(biāo)，且與心血管疾病的死亡率有明顯關(guān)聯(lián)。許多臨床研究證實(shí)，降低RBP4水平對防治心血管疾病有著重要作用。監(jiān)測血液中RBP4水平變化可幫助識別心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床診斷、評估療效及預(yù)后評估等方面提供有效參考依據(jù)。

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