阿司匹林在眼科的應(yīng)用

方健文，賀 贏，邵 毅 （南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江西南昌330006）

0 引言

阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，1853年，弗雷德里克·熱拉爾首次合成了乙酰水楊酸，1897年，費(fèi)利克斯·霍夫曼對(duì)其進(jìn)行合成，并用于治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。1899年，德萊塞首次將其應(yīng)用于臨床，并取名為阿司匹林。作為最早人工合成的非選擇性環(huán)氧酶抑制劑，其主要通過(guò)不可逆性抑制環(huán)氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2， COX-2）促使前列腺素（prostaglandin，PG）表達(dá)量顯著下降，從而起到解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕，抑制血小板聚集作用。近年來(lái)，隨著對(duì)阿司匹林的不斷深入研究，其在眼科上的應(yīng)用不斷開(kāi)拓，現(xiàn)將其綜述如下。

1 阿司匹林的主要作用機(jī)制

1.1 解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用阿司匹林作為一種非甾體類(lèi)抗炎藥，是通過(guò)調(diào)整人體代謝相關(guān)途徑來(lái)產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用。 1964年，Guzman等［1］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林是通過(guò)抑制幾種未知名的關(guān)鍵酶活性來(lái)發(fā)揮外周解熱鎮(zhèn)痛作用。Vane［2］首次發(fā)現(xiàn)阿司匹林主要通過(guò)抑制細(xì)胞環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）從而抑制PG的合成來(lái)發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕作用。Ye等［3］在研究阿司匹林抑制動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)和釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）來(lái)抑制炎癥介質(zhì)的釋放。Petri等［4］發(fā)現(xiàn)阿司匹林也可以通過(guò)促進(jìn)抗炎物質(zhì)（aspirin-triggered lipoxins，ALTs）來(lái)增加巨噬細(xì)胞的巨噬能力，介導(dǎo)抗炎效應(yīng)。Ulu等［5］認(rèn)為阿司匹林可以通過(guò)降低NO來(lái)達(dá)到鎮(zhèn)痛抗炎的效果。阿司匹林對(duì)緩解慢性鈍痛的效果明顯，如頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛等，尤其對(duì)急性偏頭痛效果好，起效快［6］。

1.2 抗血小板作用阿司匹林除了具有解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕外，還兼有功能強(qiáng)大的抗血小板聚集作用。早在1984年，Hack等［7］闡明了阿司匹林抑制環(huán)氧化酶與細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)的一段72 kD多肽密切相關(guān)。Olechowski等［8］研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林通過(guò)抑制PG的生成，特別是血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）而發(fā)揮其抑制血小板聚集的作用。Maji等［9］則指出阿司匹林可以激活血小板內(nèi)一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS），促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗血小板聚集作用。王建中等［10］發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以通過(guò)減少血小板膜表面纖維蛋白原受體（fibrinogen receptor，F(xiàn)IB-R）和CD62P的表達(dá)來(lái)抑制血小板相互識(shí)別聚集。研究［11-12］表明，小劑量阿司匹林可有效阻止血小板性血栓引起的心血管疾病，顯著降低不穩(wěn)定型心絞痛患者病死率及心肌梗死發(fā)生率，是預(yù)防腦梗死和心肌梗塞發(fā)生的常規(guī)治療藥物。而且低劑量的阿司匹林可應(yīng)用于心血管疾病的一級(jí)預(yù)防，決定阿司匹林的治療方案應(yīng)以患者個(gè)案為基礎(chǔ)。低劑量阿司匹林不會(huì)影響心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是在一級(jí)預(yù)防中，會(huì)增加2型糖尿病患者的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)［13］。

2 阿司匹林應(yīng)用于眼科

眼部理化損傷、過(guò)敏以及白內(nèi)障術(shù)后等使眼內(nèi)組織細(xì)胞膜磷脂在相關(guān)酶作用下產(chǎn)生游離的花生四烯酸（arachidonic acid，AA），游離的AA經(jīng)環(huán)氧化酶催化進(jìn)一步生成PG。PG可破壞血-房水屏障和血-視網(wǎng)膜屏障，引起房水增加以及血管擴(kuò)張，通透性增加，炎癥細(xì)胞聚集，在眼內(nèi)炎癥的產(chǎn)生和維持方面起著重要作用。由于阿司匹林具有明顯的環(huán)氧合酶抑制作用，可減少PG的合成，在眼科中的應(yīng)用效果明顯。不僅如此，鑒于阿司匹林具有顯著的血小板抑制作用，其在糖尿病性視網(wǎng)膜病變等眼部疾患應(yīng)用中可能發(fā)揮一定的功效。

2.1 阿司匹林與眼表疾病春季角膜結(jié)膜炎是一種常見(jiàn)的頑固性慢性變態(tài)反應(yīng)性眼表疾病，一些學(xué)者率先使用阿司匹林處理春季角膜結(jié)膜炎，取得了較好的臨床療效［14］。阿司匹林正是通過(guò)阻斷代謝中的環(huán)氧化酶途徑抑制PG的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞的趨化等，從而起到治療作用。Rajasagi等［15］發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以減少單純皰疹病毒感染小鼠角膜病毒的含量，并降低小鼠病毒感染復(fù)發(fā)的可能性。Ji等［16］給予6周雌性干眼小鼠眼局部COX-2抑制劑或PG抑制劑處理，運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)小鼠角膜 CD11b+，CCR7+，IFN-γ+，IL-17+，炎性細(xì)胞因子則用免疫組化及PCR技術(shù)測(cè)定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：小鼠角膜 CD11b+、CCR7+、IFN-γ+、IL-17+及炎性細(xì)胞因子表達(dá)明顯減少，表明COX-2或PG可能是治療干眼新的藥物靶點(diǎn)。而阿司匹林通過(guò)抑制COX的產(chǎn)生減少了PG的合成，由此推測(cè)阿司匹林應(yīng)用于干眼治療的可能性。Jorge等［17］利用鏈脲霉素制作糖尿病小鼠模型，一組用阿司匹林處理，一組不處理，并設(shè)立正常小鼠作為空白對(duì)照。結(jié)果表明：DM組小鼠淚腺形態(tài)改變明顯比阿司匹林組嚴(yán)重，且解偶聯(lián)蛋白-2（UCP-2）含量低于阿司匹林處理組小鼠。由此表明阿司匹林可有效保護(hù)糖尿病小鼠淚腺結(jié)構(gòu)的正常，進(jìn)一步說(shuō)明阿司匹林對(duì)干眼的癥狀有緩解作用。Shi等［18］發(fā)現(xiàn)肌肽和阿司匹林聯(lián)合眼藥水可以保護(hù)小鼠眼角膜免受糖尿病引起的氧化損傷。由此可見(jiàn)阿司匹林在眼藥水方面的未來(lái)前景。

2.2 阿司匹林與白內(nèi)障1981年，Cotlier和Sharma在研究口服阿斯匹林與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)類(lèi)風(fēng)濕患者服用阿司匹林之后白內(nèi)障發(fā)病率下降［19］，由此推測(cè)阿司匹林可以防治白內(nèi)障。隨后，Gupta等［20］發(fā)現(xiàn)阿司匹林有助于延緩半乳糖飲食誘導(dǎo)的小鼠白內(nèi)障。Blakytny等［21］通過(guò)研究患糖尿病大鼠發(fā)現(xiàn)阿司匹林可預(yù)防大鼠糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生。徐軍［22］把患糖尿病白內(nèi)障大鼠隨機(jī)分成3組，一組不處理，一組給予低濃度阿司匹林灌胃，一組給予高濃度阿司匹林灌胃，并另設(shè)一組正常大鼠作空白對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予阿司匹林處理的實(shí)驗(yàn)組大鼠晶狀體渾濁明顯好轉(zhuǎn)，并且血清中超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase， SOD）、谷胱甘肽 （glutathione，GSH）活性顯著增加，表明阿司匹林確實(shí)有助于大鼠白內(nèi)障的治療。Yan等［23］研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林明顯抑制地塞米松誘導(dǎo)形成的小鼠白內(nèi)障的進(jìn)程。阿司匹林可以延緩各種原因?qū)е碌木铙w蛋白老化，從而延緩白內(nèi)障的產(chǎn)生［24-25］，但并不能阻止白內(nèi)障的發(fā)生［26］。由此表明阿司匹林可能是一種潛在的預(yù)防白內(nèi)障的藥物。而白內(nèi)障術(shù)中應(yīng)用阿司匹林保持瞳孔散開(kāi)，療效十分明顯［27］。白內(nèi)障術(shù)后應(yīng)用阿司匹林或PG抑制劑預(yù)防黃斑囊樣水腫也有確切的效果［28-29］，臨床應(yīng)用也較普及。 Shi等［30］發(fā)現(xiàn)肌肽和阿司匹林聯(lián)合眼藥水可以有效地阻止大鼠糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生和發(fā)展。未來(lái)關(guān)于阿司匹林眼藥水的研究成果會(huì)更加豐富。

2.3 阿司匹林與眼底疾病雙嘧達(dá)莫（潘生?。┘鞍⑺酒チ致?lián)合治療糖尿病微血管病的研究（dipyfidamoleand aspirin microangiopathy of diabetes study group，DAMAD）中，研究小組對(duì)用阿司匹林治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)3年的追蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)阿司匹林可緩解絕大多數(shù)患者視網(wǎng)膜病變［31］。 Kern等［32］建立糖尿病狗動(dòng)物模型，給狗注射40 mg·kg-1·d-1阿司匹林（認(rèn)為是狗使用的最大劑量），研究發(fā)現(xiàn)對(duì)無(wú)細(xì)胞血管和視網(wǎng)膜出血抑制顯著，但對(duì)微小動(dòng)脈瘤或周細(xì)胞的數(shù)量影響不大。

Sun等［33］在研究糖尿病大鼠模型中觀察到：低濃度阿司匹林可以有效延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。Vekasi等［34］發(fā)現(xiàn)經(jīng)阿司匹林治療后的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者纖維蛋白原及血液黏度明顯比未經(jīng)處理組患者低，表明阿司匹林可改善患者的血液流變學(xué)參數(shù)，從而可能改善病情。Bhatt等［35］研究認(rèn)為阿司匹林可以通過(guò)增強(qiáng)二甲胺四環(huán)素抑制MMP-2及MMP-9來(lái)促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的恢復(fù)。其他相關(guān)研究［35-36］也表明阿司匹林具有確切的預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用。機(jī)制可能是阿司匹林通過(guò)抑制COX-2減少TXA2的生成，減少血小板聚集及血栓形成，降低炎癥因子的表達(dá)和白細(xì)胞黏附，從而改善視網(wǎng)膜血流灌注。在應(yīng)用激素治療7例急性雙眼視網(wǎng)膜壞死患者無(wú)效后，Ando等［37］嘗試使用阿司匹林治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜黃色滲出物很快被吸收，雙眼視力障礙減輕。可能原因是阿司匹林抑制視網(wǎng)膜血小板聚集，減少炎癥介質(zhì)釋放。阿司匹林與年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）也是近年學(xué)界研究的熱點(diǎn)。Nowak等［38］認(rèn)為阿司匹林有助于早期AMD的治療，而Cheung等［39］通過(guò)調(diào)查3207名個(gè)體發(fā)現(xiàn)在早期AMD患者中僅有4.9%的人有過(guò)阿司匹林使用史，而后排除相關(guān)干擾因素，得出早期AMD與阿司匹林使用并無(wú)明確的相關(guān)性。de Jong等［40］為了研究使用阿司匹林與早期及晚期AMD的關(guān)系，選取4691名參與者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頻繁使用阿司匹林與早期及晚期AMD的發(fā)生密切相關(guān)。Liew［41］等則發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期規(guī)則使用阿司匹林可導(dǎo)致AMD，而Li等［42］經(jīng)過(guò) meta分析認(rèn)為阿司匹林與早期及晚期AMD都存在因果關(guān)系。其他學(xué)者卻認(rèn)為兩者之間無(wú)明確相關(guān)性［43-44］。阿司匹林能否用在AMD上需要更多的循證醫(yī)學(xué)來(lái)驗(yàn)證。此外，大量研究［45-47］表明阿司匹林聯(lián)合他汀類(lèi)可有效降低AMD患者脈絡(luò)膜新生血管形成的發(fā)生。另有研究［48］發(fā)現(xiàn)COX-2與眼部新生血管密切相關(guān)，而阿司匹林更是COX-2的良好抑制劑，因此阿司匹林在抑制眼部新生血管方面具有先天性?xún)?yōu)勢(shì)，進(jìn)一步研究利用阿司匹林治療眼部新生血管更是值得深入探討的方向。此外，還有學(xué)者［49］發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合更昔洛韋與醋酸潑尼松片治療急性視網(wǎng)膜壞死綜合征的臨床療效顯著，值得大力推廣。

3 展望

阿司匹林是一種安全有效的經(jīng)典老藥，近年來(lái)在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛，在眼科的發(fā)展十分顯著。阿司匹林在治療糖尿病引起的角膜損害、糖尿病性白內(nèi)障和糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用也越來(lái)越被重視，阿司匹林防治白內(nèi)障也已取得一定的進(jìn)展。隨著對(duì)阿司匹林作用機(jī)理的不斷認(rèn)識(shí)以及阿司匹林的新用途不斷地被發(fā)現(xiàn)，更多的關(guān)于阿司匹林如何應(yīng)用于眼科疾患，會(huì)得到相應(yīng)的解答，其在眼科的應(yīng)用勢(shì)必?fù)碛芯薮蟮陌l(fā)展前景。