心肌血運重建治療中的抗血小板治療
——解讀2018年歐洲心臟病學(xué)會和歐洲心胸外科協(xié)會血運重建指南

孫藝紅

2018年8月歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）及歐洲心胸外科協(xié)會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS） 聯(lián)合發(fā)布 2018年血運重建指南［1］（以下簡稱2018年指南），于2018年ESC年會上公布，同期在《European Heart Journal》雜志發(fā)表。2018年指南涵蓋了心肌血運重建的各個方面，其中第17章為抗栓治療，包括了穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）、非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的抗栓治療，以及冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）后的抗栓治療。此外，還包括備受關(guān)注的特殊情況抗栓治療，如需要口服抗凝治療的患者、血小板功能檢測等。

2018年指南再次強(qiáng)調(diào)抗栓治療的重要原則如下：（1）平衡獲益和風(fēng)險；（2）抗栓藥物的選擇、啟動治療的時間和療程要基于患者的特征、合并疾病、臨床情況和接受血運重建的方式等綜合判斷和選擇。這兩條原則體現(xiàn)在不同情況下抗血小板治療策略的選擇。此外，2018年指南中相當(dāng)一部分更新內(nèi)容是根據(jù)2017年ESC及EACTS聯(lián)合發(fā)布的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）指南（以下簡稱 2017 年指南）［2］。

1 SCAD高?；颊咝蠵CI可選替格瑞洛

對于行PCI的SCAD患者，盡管2018年指南主要推薦阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，但是在某些特殊情況下替格瑞洛也有其使用價值。例如，左主干置入支架的患者、慢性完全閉塞病變患者或氯吡格雷治療發(fā)生支架內(nèi)血栓形成患者，可考慮使用替格瑞洛或普拉格雷（ b ）。到目前為止，這也是首次推薦替格瑞洛用于行PCI的SCAD患者。目前替格瑞洛并無針對SCAD患者行PCI的臨床研究，但是某些SCAD患者可能需要從更強(qiáng)的抗血小板治療中獲益，該建議可能考慮的是冠狀動脈解剖病變?yōu)楦呶Ｇ闆r。

2 NSTE-ACS患者PCI時優(yōu)選替格瑞洛

對于行PCI的NSTE-ACS患者，在阿司匹林基礎(chǔ)上加用一種P2Y12抑制劑應(yīng)用12個月，是目前多數(shù)指南推薦的方案［3-4］。2018年指南對P2Y12抑制劑的選擇做出了細(xì)化。如無論之前使用何種P2Y12抑制劑，對因ACS行PCI的患者均推薦使用替格瑞洛，氯吡格雷僅用于無法獲得替格瑞洛或普拉格雷的患者。此外，對擬行PCI的NSTE-ACS患者進(jìn)行預(yù)處理，一旦診斷明確，應(yīng)盡快考慮給予替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量，90 mg、每日2次）；在替格瑞洛無法獲得情況下，使用氯吡格雷（600 mg負(fù)荷劑量，75 mg、每日1次）。2018年指南對此也給出了較高的 a類推薦，優(yōu)先選用替格瑞洛。

3 ACS患者降階梯抗血小板治療

隨著支架技術(shù)的改進(jìn)和新型P2Y12抑制劑的廣泛使用，抗血小板的降階梯治療成為熱點話題。降階梯治療可以理解為由較強(qiáng)改為較弱的抗血小板藥物，或者由兩種改為一種，其體現(xiàn)的仍然是抗栓治療的基本原則，盡量減少出血風(fēng)險。TROPICA-ACS研究［5］入選成功接受PCI術(shù)的生物標(biāo)志物陽性的ACS患者，擬術(shù)后應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療12個月。對照組PCI患者出院后應(yīng)用普拉格雷14 d（每日10 mg或5 mg），隨后進(jìn)行血小板功能檢測（PFT）評估，無論血小板反應(yīng)性如何，均繼續(xù)使用普拉格雷11.5個月。藥物調(diào)整治療組出院后7 d內(nèi)應(yīng)用普拉格雷（每日10 mg或5 mg），8～14 d應(yīng)用氯吡格雷（75mg、每日 1次），隨后進(jìn)行PFT評估。PFT提示血小板高反應(yīng)性，則停用氯吡格雷改為普拉格雷應(yīng)用11.5個月；PFT提示血小板抑制充分（無血小板高反應(yīng)性），則繼續(xù)應(yīng)用氯吡格雷11.5個月。結(jié)果藥物調(diào)整組主要不良事件不劣于對照組。據(jù)此，2018年指南首次建議某些不適合12個月強(qiáng)效DAPT的ACS患者采用PFT指導(dǎo)的降階梯治療，由普拉格雷或者替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷。

與2018年指南同步公布的GLOBAL LEADER研究［6］比較單用替格瑞洛與傳統(tǒng)DAPT 12個月的療效和安全性。該研究是一項全球多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽、對照、優(yōu)效性研究。共入選15 968例擬行PCI的ACS和SCAD患者，置入BioMatrix A9支架，并應(yīng)用比伐蘆定抗凝治療。主要終點為24個月的全因死亡及非致命性新發(fā)Q波心肌梗死的復(fù)合終點，主要安全終點為出血學(xué)術(shù)研究會（BARC）3級或5級出血。試驗組為PCI術(shù)后聯(lián)合替格瑞洛和阿司匹林1個月，隨后替格瑞洛單藥治療。對照組傳統(tǒng)DAPT 12個月后阿司匹林單藥治療，ACS患者DAPT為阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛，SCAD患者DAPT為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。研究入選的患者中SCAD和ACS患者約各占一半，平均置入支架數(shù)為1.2枚。主要研究結(jié)果顯示：隨訪24個月時兩組全因死亡或新發(fā)Q波心肌梗死復(fù)合終點比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（3.81% 比 4.37%，RR 0.87，95% CI 0.75～1.01，P=0.073），盡管試驗組事件發(fā)生率有較低的趨勢。主要安全性終點BARC 3級或5級出血風(fēng)險兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.04%比2.12%，RR 0.97，95% CI 0.78～1.20，P=0.77）。 12 個 月時的主要終點事件試驗組較低，但是全因死亡率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。12～24個月主要事件分析中，主要終點事件的曲線幾乎是平行的。GLOBLE LEADER研究未達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點，但對于降階梯治療具有重要意義。該研究提出了幾個重要問題，即何時可以單抗以及單抗如何選擇。正在進(jìn)行的另外一項研究是TWILIGHT研究（臨床試驗注冊號：NCT02270242），可能提供更多的證據(jù)。

4 ASC患者的DAPT療程

2017年指南已較為全面地匯總了當(dāng)前的證據(jù)，2018年指南基本沿用了相似的建議。但是，2018年指南補(bǔ)充了年初公布的SMART-DATE研究。此研究之前，比較不同時長的DAPT研究多為行PCI的SCAD和ACS患者混雜人群。薈萃分析結(jié)果顯示，短于6個月和長于12個月的DAPT的主要不良心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是，ACS患者的亞組分析顯示，縮短療程可增加主要不良心血管事件的風(fēng)險。

SMART-DATE研究［7］是一項前瞻性、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的研究，探討ACS患者PCI后接受6個月 DAPT的安全性問題。2712例ACS接受第 代藥物洗脫支架治療的患者，隨機(jī)接受6個月的DAPT（1357例，阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑6個月，之后單獨服用阿司匹林），或12個月及以上的DAPT（1355例，阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑至少12個月）。研究結(jié)果顯示， 主要終點事件6個月DAPT組為59例（4.6%），12個月及以上DAPT組為55例（4.2%）。盡管兩組主要聯(lián)合終點、臨床不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但6個月DAPT組心肌梗死發(fā)生率，是12個月DAPT組的兩倍以上。因此，目前ACS患者PCI后12個月及以上DAPT仍然是推薦 A級。此外，部分高?；颊呖煽紤]DAPT超過12個月。

如果ACS患者能耐受DAPT，且未發(fā)生出血并發(fā)癥，可以考慮持續(xù)DAPT時長12個月以上。而且，合并高危缺血風(fēng)險的心肌梗死患者，如果能耐受DAPT，且未發(fā)生出血并發(fā)癥，即可替格瑞洛60 mg、每日2次聯(lián)合阿司匹林治療12個月以上。例如，接受左主干支架置入或復(fù)雜病變處理的血栓高風(fēng)險患者，優(yōu)先選擇替格瑞洛聯(lián)合小劑量阿司匹林的長期DAPT方案。這里的高危缺血風(fēng)險來自PEGASUS-TIMI 54研究［8］的入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥50歲，且存在以下一項及以上的高危因素，如年齡≥65歲、需接受藥物治療的糖尿病、既往（＞1年前）有二次自發(fā)性心肌梗死、冠狀動脈造影證實多支病變、慢性非終末期腎功能不全（肌酸酐水平＜60 ml/min）。

與2017年指南相似的是，2018年指南也推薦通過缺血和出血評分決策療程。對于接受冠狀動脈支架置入的ACS患者，包括NSTE-ACS和STEMI患者，除非存在禁忌證［如高危出血風(fēng)險（PRECISE-DAPT≥25分）］，一般建議在阿司匹林基礎(chǔ)上加用一種P2Y12抑制劑，持續(xù)12個月。如果患者的缺血風(fēng)險（如PRECISE-DAPT≤25分），應(yīng)考慮6個月后停用P2Y12抑制劑治療（ a類推薦）。

5 行CABG的患者術(shù)后DAPT療程

CABG作為心肌血運重建的重要方式，尤其適用于左主干或多支血管病變患者，特別是合并糖尿病或左心室功能不全者。2018年指南建議，正在接受DAPT的ACS患者如行CABG，且不需要長期口服抗凝藥物治療，術(shù)后安全時應(yīng)盡快恢復(fù)P2Y12抑制劑治療，繼續(xù)DAPT達(dá)12個月。對于有心肌梗死病史的CABG患者，如有嚴(yán)重出血的高風(fēng)險（PRECISE-DAPT≥25分），可考慮縮短P2Y12抑制劑療程，使用6個月。正在服用P2Y12抑制劑的患者，如果需要進(jìn)行非緊急心臟手術(shù)，2018年指南的停藥建議是，替格瑞洛在術(shù)前至少停用3 d，氯吡格雷在術(shù)前至少停用5 d，普拉格雷在術(shù)前至少停用7 d。

6 合并心房顫動（房顫）或其他需要抗凝方式

冠心病合并房顫患者的抗栓治療策略是近年來備受關(guān)注和證據(jù)不斷涌現(xiàn)的領(lǐng)域。以往的隊列研究證實聯(lián)合抗凝和抗血小板治療明顯增加出血風(fēng)險［9］，因此，應(yīng)該盡量縮短三聯(lián)抗栓的療程。WOEST研究［10］是該領(lǐng)域第一個隨機(jī)對照研究，結(jié)果提示，華法林與氯吡格雷聯(lián)合治療可替代三聯(lián)抗血栓治療，明顯降低出血發(fā)生率。此后，相繼公布的PIONEER研究［11］和REDUAL-PCI研究［12］結(jié)果，進(jìn)一步奠定了新型口服抗凝藥物（NOACs）與抗血小板聯(lián)合的安全性和療效。與在房顫血栓栓塞預(yù)防的研究相似，在冠心病合并房顫的患者中，抗血小板治療聯(lián)合NOACs比聯(lián)合華法林有更大的安全性。

需要抗凝聯(lián)合抗血小板治療的非瓣膜病患者，優(yōu)選NOACs而不是華法林。NOACs的劑量應(yīng)該至少為預(yù)防房顫血栓栓塞的最低有效劑量。如選擇利伐沙班與抗血小板藥物聯(lián)合，應(yīng)選擇低劑量（15 mg、每日1次）。如果患者需要聯(lián)合單個抗血小板藥物時，達(dá)比加群應(yīng)該給予較高劑量150 mg、每日1次。2018年指南還對于抗凝聯(lián)合抗血小板時的血栓風(fēng)險、出血風(fēng)險給出了新的建議。缺血風(fēng)險較高的因素包括：DAPT下的支架內(nèi)血栓形成，彌漫的多支病變尤其是糖尿病患者，置入至少3個支架，干預(yù)了3處病變、慢性腎病、置入2枚支架的分叉病變、支架長度＞60 mm，STEMI病史等。下列情況不宜長期聯(lián)合抗凝和抗血小板：預(yù)期壽命短、惡性腫瘤、依從性差、終末期腎功能衰竭、高齡、精神狀態(tài)差、嚴(yán)重出血和顱內(nèi)出血病史、酒精濫用、貧血、雙聯(lián)抗栓治療下的臨床明顯出血。在臨床中應(yīng)該基于以上因素個體化決策抗栓藥物的選擇和療程。

7 缺乏證據(jù)的領(lǐng)域

盡管，2018年指南有很多新的證據(jù)和建議，但是未來的研究還需要關(guān)注缺乏證據(jù)的領(lǐng)域。如，STEMI患者院前普拉格雷和NSTE-ACS入院即刻給予替格瑞洛還沒有專門的RCT研究。SCAD患者短期采用新型P2Y12抑制劑，普拉格雷和替格瑞洛的相關(guān)研究正在進(jìn)行中（ALPHEUS研究和SASSICAIA研究）。