心臟再同步化治療后室性心律失常的研究進展

楊陽 陳康玉 嚴激

230001 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院心血管內(nèi)科

心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)通過恢復(fù)心臟同步性，改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，降低心力衰竭住院率和全因死亡率，是心力衰竭非藥物治療的關(guān)鍵方法之一。慢性心力衰竭患者預(yù)后不佳，各年齡段心力衰竭病死率均高于同期其他心血管病，其死亡主要機制為心功能逐步惡化和(或)心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)，尤其是在經(jīng)藥物治療的輕至中度心力衰竭患者，SCD是最常見的死因，而SCD常見于快速室性心律失常(ventricular arrhythmia，VA)，如室性心動過速和心室顫動[1]。CRT在改善心功能的同時，可降低猝死風(fēng)險，尤其是聯(lián)合埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)的CRT-D。但有關(guān)CRT后VA的發(fā)生情況和機制，目前尚缺乏系統(tǒng)的認識，本文旨在討論CRT后VA的研究進展。

1 CRT降低VA風(fēng)險的作用及機制

CRT可逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者的心肌重構(gòu)，改善心功能，該結(jié)論已得到大量臨床研究證實。REVERSE(the REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction study)研究中，研究者對輕度心力衰竭患者植入CRT-D，并隨機分為CRT開啟組和關(guān)閉組，在最初2年的隨訪中，CRT開啟組中心肌發(fā)生逆重構(gòu)的患者心律失常事件風(fēng)險更低，CRT在逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的同時，降低了VA事件的發(fā)生風(fēng)險。Barsheshet等[2]在分析MADIT-CRT(Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial With Cardiac Resynchronization Therapy)研究時發(fā)現(xiàn)，CRT后出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)學(xué)指標顯著改善的輕度心力衰竭患者VA風(fēng)險降低，左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)下降超過25%，與單獨ICD相比VA風(fēng)險下降超過55%，繼續(xù)隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，LVESV每下降10%，VA風(fēng)險可下降20%；而沒有出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改善或改善程度不顯著的患者，VA風(fēng)險與單獨ICD相比并無差異。此外，CRT后發(fā)生電學(xué)傳導(dǎo)方面的逆重構(gòu)證實能夠降低VA風(fēng)險，進而降低心力衰竭患者死亡風(fēng)險。基礎(chǔ)QRS時限在CRT后6個月內(nèi)縮短的患者，預(yù)示著快速VA風(fēng)險降低，將有更好的生存獲益[3]。上述研究均證實，CRT本身可降低VA風(fēng)險，聯(lián)合ICD后可更進一步降低SCD的風(fēng)險。但也有部分研究指出，CRT術(shù)后患者惡性心律失常風(fēng)險增加，提示CRT相關(guān)心律失常的可能[4]。

CRT降低心力衰竭患者VA風(fēng)險的機制是多方面的。首先，CRT可通過改善心力衰竭患者電學(xué)及機械同步性，直接降低VA風(fēng)險[5]；其次，CRT可顯著減少二尖瓣反流、降低心臟負荷、縮小心腔、提高左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，進而減少VA風(fēng)險，且其抗心律失常作用程度與逆重構(gòu)程度有關(guān)[3]；再者，CRT還能降低交感神經(jīng)活性，可能起到抗心律失常的作用[6]；此外，CRT在改善不同步性同時，能直接對抗緩慢型心律失常及降低由心臟停搏誘發(fā)的室性心動過速/心室顫動的風(fēng)險[5]。

2 CRT相關(guān)VA

CRT能夠降低VA風(fēng)險，但在CRT植入后或升級為CRT的患者，也有出現(xiàn)VA風(fēng)險增加的報道[3]，提示CRT相關(guān)的VA可能。

對于此種現(xiàn)象，有研究者認為可能由于CRT的左室心外膜起搏方式改變了正常心肌除極及復(fù)極順序，增加了心肌復(fù)極離散度(transmural dispersion of repolarization，TDR)和QT間期，從而使心律失常風(fēng)險增加[4，7]。上述現(xiàn)象與左心室導(dǎo)線本身相關(guān)，可見于小樣本文獻報道，且停止左心室起搏后，該種心律失常得到糾正或改善。左心室相關(guān)性心律失常僅在個別患者中出現(xiàn)，二者并無相關(guān)性[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與基底部或心室中間部相比，當左心室導(dǎo)線位于心尖部時，其VA風(fēng)險增加近3倍[9]。此外，左心室導(dǎo)線與周圍瘢痕緊湊的空間關(guān)系與器械植入后心律失常的形成有關(guān)，術(shù)中避開瘢痕或邊緣區(qū)域、使用左心室多極導(dǎo)線均可能減少此類心律失常的發(fā)生，亦有研究者通過導(dǎo)管消融進行瘢痕心肌基質(zhì)修飾，以減少VA的發(fā)生[10]。此外，與擴張型心肌病相比，缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)患者有著更多的心肌瘢痕。透壁瘢痕可造成心肌收縮障礙，而局部瘢痕可同時導(dǎo)致傳導(dǎo)延遲和收縮能力降低，造成心肌收縮不同步性，且該不同步無法從CRT中得到改善。同時，ICM本身心律失常風(fēng)險高，CRT后仍然有高風(fēng)險[5]。該心律失常風(fēng)險與CRT本身并無關(guān)聯(lián)。

3 CRT后超反應(yīng)仍然有VA風(fēng)險

在CRT后，部分患者出現(xiàn)明顯的心功能改善、心肌顯著逆重構(gòu)，即表現(xiàn)為超反應(yīng)。對于超反應(yīng)，因不同研究入選人群標準、心功能評價標準存在差異，文獻報道超反應(yīng)發(fā)生率在9.7%～29%[11]。對于出現(xiàn)超反應(yīng)的患者，初次植入CRT后并未出現(xiàn)心律失常不良事件，但在行起搏器更換時是否仍然選擇CRT-D還是應(yīng)當降級為心臟再同步化治療起搏器(cardiac resynchronization therapy pacemaker，CRT-P)，目前仍然存在爭議。表現(xiàn)為超反應(yīng)的患者，心肌顯著逆重構(gòu)，LVEF明顯改善甚至正?；?，其心律失常風(fēng)險明顯下降。但有研究證實，盡管心臟容積和LVEF正常或接近正常，仍有23%的超反應(yīng)患者被認為有潛在致死性心律失常風(fēng)險，并能從ICD治療中獲益[11]。超反應(yīng)患者仍會出現(xiàn)VA事件，并且相比普通人群，仍有著高的心律失常風(fēng)險，CRT-D維持應(yīng)用仍然十分必要。分析此種現(xiàn)象的原因，超反應(yīng)的評價目前以彩色超聲心動圖相關(guān)參數(shù)為主流，但相關(guān)參數(shù)數(shù)值顯著改善，并不能代表自身心力衰竭的病理心肌基質(zhì)得到改善，引起心力衰竭的心肌疾病依然存在，慢傳導(dǎo)區(qū)域及纖維化區(qū)域無法消除，并且仍是心律失常發(fā)生的基礎(chǔ)基質(zhì)。心臟瓣膜的病變、心室充盈壓及心臟擴張等病變?nèi)詴M展，心律失常仍會發(fā)生[12]。同時，ICM患者由于其自身血管病變?nèi)匀淮嬖?，仍會發(fā)生心肌缺血事件，造成心肌進一步重構(gòu)，導(dǎo)致LVEF進一步下降[13]，使得超反應(yīng)患者仍會出現(xiàn)VA事件。因此，CRT聯(lián)合ICD應(yīng)用仍然是必要的。

4 CRT后VA發(fā)生風(fēng)險評估

已有大量研究評價了多種因素預(yù)測心力衰竭患者VA事件的發(fā)生風(fēng)險，但CRT改變了心臟電活動、改善心肌和電重構(gòu)，上述因素是否依然具有良好的預(yù)測價值，目前尚缺乏深入的認識。

4.1 病因?qū)W

CRT已經(jīng)廣泛用于心力衰竭的治療，但在CRT治療中約有30%的患者無法從中獲益，特別是那些ICM患者。既往已有研究顯示，不同心力衰竭病因可能影響CRT的反應(yīng)，主要是因為ICM和非缺血性心肌病(non-ischemic cardiomyopathy，NICM)之間不同的病理生理學(xué)特性[14]。其中瘢痕可能占重要地位，ICM患者瘢痕一般位于心內(nèi)膜，而NICM患者多位于心肌層及心外膜。研究發(fā)現(xiàn)，與無瘢痕患者比較，有心肌瘢痕的患者自身不良心臟事件高出3倍以上，心律失常風(fēng)險高出5倍以上[15]。研究認為，折返是室性心動過速的主要病理生理基礎(chǔ)，而心肌瘢痕是折返的解剖學(xué)基質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生過VA事件的CRT患者有更大的瘢痕區(qū)域、更低的LVEF、更顯著的左心室不同步。聯(lián)合3項指標(LVEF<29%，心肌瘢痕區(qū)域占總體>23%，左心室相角標準差>50°)，預(yù)測此類CRT患者較未達到上述指標的患者高出5倍的VA風(fēng)險[16]。CRT雖然改善臨床癥狀，降低心力衰竭住院率和全因死亡率，但如上所述，CRT不能改變心力衰竭的病因，病因仍在，VA風(fēng)險仍有。但CRT還是能夠通過改善心功能、提高LVEF，降低此類患者的VA風(fēng)險。

4.2 LVEF

LVEF是預(yù)測心力衰竭患者發(fā)生VA的獨立、經(jīng)典的預(yù)測因素。在Eickholt等[17]的研究中，對CRT植入的患者長期隨訪后發(fā)現(xiàn)，那些對CRT有反應(yīng)的患者，在植入后半年內(nèi)LVEF顯著提高，VA發(fā)生率下降，ICD放電比例更小。Kutyifa等[18]發(fā)現(xiàn)，基線LVEF較高(LVEF>30%)的患者，致死性快速心律失常風(fēng)險較低；對于基線LVEF<30%的患者，CRT-D相比單獨ICD能夠降低室性心動過速(心率>200次/min)、心室顫動36%的風(fēng)險，對于任何類型室性心動過速、心室顫動事件能夠降低30%的風(fēng)險。CRT-D在基線LVEF更低的患者對降低首次和再發(fā)VA風(fēng)險的作用是顯著的，基線LVEF升高，此種作用減弱。Schaer等[19]對175例植入CRT-D的患者進行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，入選患者平均LVEF在1年內(nèi)從基線的25%提高到34%，術(shù)后LVEF大于40%，死亡率明顯下降，心律失常事件風(fēng)險顯著下降，長期隨訪中發(fā)生VA的風(fēng)險仍較低。另有研究提示，接受CRT-D一級預(yù)防的患者，進行連續(xù)分析，術(shù)后LVEF提高至45%，隨后的持續(xù)室性心動過速/心室顫動風(fēng)險是非常低的，估算事件風(fēng)險仍是低于3.3%的。CRT后LVEF與ICD治療是呈線性關(guān)系的，術(shù)后LVEF增加，ICD治療風(fēng)險下降[20]。因此，LVEF無論是基線還是術(shù)后，對心力衰竭患者CRT后心律失常風(fēng)險都具有一定程度的預(yù)測價值。

4.3 心電學(xué)指標

既往研究顯示，有多種心電學(xué)指標可預(yù)測心力衰竭患者的VA風(fēng)險，包括TDR、T波峰-末間期(TpTe)、碎裂QRS波(fragmented QRS complex，fQRS)、微伏級T波電交替等，上述指標亦可在一定程度上評估CRT術(shù)后的VA風(fēng)險。

4.3.1 fQRS波 fQRS波是心肌區(qū)域性損害的標志，是心肌瘢痕和纖維化的標志，對冠心病患者發(fā)生惡性心律失常具有預(yù)測價值[21]。近年研究發(fā)現(xiàn)，fQRS波與心室激動不同步和心肌收縮不同步有關(guān)，而fQRS波的回落，可作為CRT后心肌電學(xué)逆重構(gòu)的一個標志[22]。術(shù)后fQRS波是獨立于QRS寬度的預(yù)測VA/SCD風(fēng)險的重要因素[6]，對LVEF降低的慢性心力衰竭患者的室性心律失常的發(fā)生具有一定的預(yù)測價值。

4.3.2 TDR 通常用T波最高點至T波終點間距(TpTe)代表心肌復(fù)極離散程度，TDR增加與VA發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，CRT植入后1年內(nèi)TpTe未縮短組與縮短組相比，發(fā)生室性心動過速或心室顫動事件幾率更高。CRT后TpTe縮短是降低心力衰竭患者室性心動過速或心室顫動事件發(fā)生風(fēng)險的獨立預(yù)測因素。對于選擇行CRT植入的患者，往往有著心臟結(jié)構(gòu)的異常，自身TDR有增加趨勢，CRT后易出現(xiàn)TDR改變，因此對CRT反應(yīng)良好，VA及SCD事件發(fā)生率低[7]。常見的心外膜起搏證實能增加TDR，而經(jīng)間隔部穿刺放置左心室電極進行心內(nèi)膜起搏，與傳統(tǒng)心外膜起搏相比，不增加TDR，VA事件風(fēng)險降低[23]。

4.4 復(fù)合指標

慢性心力衰竭是一個復(fù)雜的臨床綜合征，單一指標往往存在一定的局限性，因此，有研究者嘗試應(yīng)用復(fù)合指標來預(yù)測CRT相關(guān)VA風(fēng)險。

Chiang等[24]發(fā)現(xiàn)，CRT術(shù)后LVEF增加低于7%，LVEF低于30%，術(shù)后QRS時限縮短小于7 ms，和術(shù)后QRS時限大于121 ms，顯著收縮不同性(指心肌收縮時左心室相角標準差大于45.6°，該值越高表明左心室功能越差)均是VA發(fā)生的獨立預(yù)測因素。而綜合這5種因素，對VA有著更好的預(yù)測價值，其發(fā)生率高達85.7%。

4.5 其他指標

心力衰竭患者常合并其他慢性疾病，如糖尿病、腎功能不全等，這些疾病同樣對CRT的療效產(chǎn)生影響。從MADIT-CRT亞組數(shù)據(jù)中可以發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病患者的心力衰竭事件和死亡率比無糖尿病的患者更高。但CRT后逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的獲益與無糖尿病的患者相似[25]。對于腎功能不全的患者，Ganesha Babu等[26]研究提示，雖然基線中慢性腎功能不全的患者往往是年齡較大并且是ICM的患者，但在CRT聯(lián)合ICD一級預(yù)防中，基線慢性腎功能不全仍是VA發(fā)生的獨立預(yù)測因子；慢性腎功能不全3期是CRT后發(fā)生首次室性心動過速/心室顫動的獨立預(yù)測因子。相比于腎功能正常的患者，在長期隨訪中，慢性腎功能不全的患者，CRT后VA發(fā)生率更高。上述研究均提示，腎功能不全增加了CRT后VA的發(fā)生風(fēng)險。

5 小結(jié)

患者在CRT后仍會面臨VA和SCD的風(fēng)險，相關(guān)指標能夠一定程度上預(yù)測術(shù)后心律失常的發(fā)生，但仍缺乏一定的精確度和敏感度。雖然已有研究在心臟電學(xué)和結(jié)構(gòu)方面進行了探索，但器械植入后相關(guān)心律失常的發(fā)生機制及評價方法仍缺乏大樣本的多中心對照研究。LVEF、TDR、fQRS波等無創(chuàng)指標能夠預(yù)測術(shù)后心律失常發(fā)生，但仍有不足，如何結(jié)合多種檢測手段，綜合多種評價方法，更好地預(yù)測CRT后患者的生存情況，提高預(yù)測心律失常風(fēng)險的能力，早期識別SCD高?；颊?，仍需進行更多的研究來明確。

利益沖突：無