PLK1抑制劑Volasertib靶向治療腫瘤的研究進展

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(南華大學醫(yī)學院腫瘤研究所；腫瘤細胞與分子病理學湖南省重點實驗室,湖南 衡陽 421001)

腫瘤分子靶向治療是在腫瘤分子生物學的基礎(chǔ)上，以腫瘤組織或細胞相關(guān)的特異性分子作靶點，使用能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等靶標分子特異性抑制劑或藥物達到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活愔委煼椒?。靶向有絲分裂是腫瘤分子靶向治療方法的一種。多種靶向有絲分裂的藥物已被用于臨床，且已被證實在臨床上具有明顯的抗腫瘤活性，例如傳統(tǒng)的微管蛋白結(jié)合劑紫杉烷類和長春堿類藥物。然而，傳統(tǒng)的微管蛋白結(jié)合劑抗腫瘤藥物因缺乏特異性，均會導致各種不良反應(yīng)，例如神經(jīng)毒性等。因此越來越多的研究聚焦于集中開發(fā)更具特異性的新型抗腫瘤藥物。PLK1(polo-like kinase1)是一種絲/蘇氨酸激酶，在有絲分裂過程中起重要調(diào)節(jié)作用，目前已成為一個備受人們關(guān)注的腫瘤治療靶點。volasertib是目前最具特色的ATP競爭性PLK1小分子抑制劑。不論是單藥治療還是聯(lián)合治療，volasertib在多種臨床前/臨床研究模型中均表現(xiàn)有明顯的抗腫瘤作用。本文主要探討volasertib靶向治療腫瘤的研究進展。

1 PLK1

PLK1(polo-like kinase1)是首個被發(fā)現(xiàn)的Polo激酶，并通過作用于不同的特異性底物來調(diào)節(jié)幾種有絲分裂事件：包括(1)磷酸化激活Cdc25c和CyclinB1/Cdk1復合物促進有絲分裂啟動；(2)調(diào)節(jié)微管成核促進有絲分裂進展；(3)促進中心體成熟以及紡錘體兩極分配；(4)調(diào)控胞質(zhì)分裂；(5)調(diào)控后期促進復合物APC/C促進有絲分裂退出。與其在有絲分裂中不同的功能相一致，PLK1具有多種定位。間期，PLK1定位在細胞質(zhì)、微管和中心體上。有絲分裂和胞質(zhì)分裂期則集中在著絲粒、微管及中心紡錘體上。PLK1還參與DNA復制和染色體/微管動力學過程。此外，PLK1也參與DNA損傷應(yīng)答反應(yīng)過程[1]，包括DNA檢查點的激活、維持以及損傷恢復。PLK1也已被證實在廣泛的惡性腫瘤中過表達，包括非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌和彌漫性大B細胞性淋巴瘤等。同時，PLK1過表達與許多惡性腫瘤(包括NSCLC，結(jié)腸癌和肝母細胞瘤)的預后相關(guān)，因此推動了PLK1小分子抑制劑的發(fā)展。

2 PLK1抑制劑

目前主要有兩類PLK1小分子抑制劑。第一類是靶向PLK1 KD(kinase domain)的小分子抑制劑。KD，即PLKs的N端上的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，它與底物空間上接鄰并催化底物磷酸化，且具有特定的作用靶點—ATP結(jié)合域。ATP結(jié)合域是蛋白激酶催化區(qū)域上的一段高度保守區(qū)域。這類PLK1小分子抑制劑的作用機制是結(jié)合PLK1上的ATP結(jié)合域，從而抑制PLK1的活性。近年來針對PLK1 KD的小分子抑制劑的研究已取得顯著成果，多數(shù)是ATP競爭性抑制劑，且部分藥物已經(jīng)進入臨床研究階段并顯示出抗腫瘤活性。其中具代表性的藥物是BI2536與volasertib(BI6727)。BI2536是一種二氫蝶啶酮類化合物，許多臨床前研究中表明BI2536具有抗腫瘤活性，然而后續(xù)臨床研究發(fā)現(xiàn)其療效差，且存在許多嚴重的不良反應(yīng)。因此，人們研發(fā)了第二代二氫蝶啶酮類的PLK1小分子抑制劑volasertib (BI6727)。Volasertib與BI2536具有相同的有效性和特異性，但較后者它適用安全范圍更廣，且毒副作用小。因此，volasertib是目前最具特色的ATP競爭性PLK1小分子抑制劑。PLK1 KD小分子抑制劑中還有另一種類型：即ATP非競爭性抑制劑。這類抑制劑主要結(jié)合于PLK1待磷酸化的底物結(jié)合位點，具有對PLK1的底物依賴性和ATP非競爭性的特點。此類小分子化合物主要為芐苯乙烯砜類和均二苯乙烯類化合物。其中具有代表性的藥物為ON01910。ON01910是一種水溶性的芐苯乙烯砜類似物，在小鼠腫瘤異種移植模型中具有抗腫瘤活性，具體作用機制不清楚，目前處于I期臨床研究階段。最新研究[2]表明ON01910對PLK1的抑制作用很弱，且同時交叉抑制多種激酶。因此對ON01910仍需進一步探索研究。目前靶向PLK1 KD的小分子抑制劑在臨床研究的主要問題是劑量限制性毒性作用，這是由于抑制劑的特異性低所導致的。多數(shù)PLK1抑制劑可同時交叉抑制其它蛋白激酶，因此研發(fā)PLK1特異性的抑制劑成為關(guān)鍵。

第二類是靶向PLK1 PBD(Polo-box domain)的小分子抑制劑。PBD，即PLKs的C端上的特征性結(jié)構(gòu)域，它參與調(diào)節(jié)PLK1的亞細胞器定位并增強KD對底物的磷酸化作用。PBD上含有1個由多種關(guān)鍵性氨基酸殘基組成的袋狀結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)可與磷酸肽結(jié)合從而介導磷酸化反應(yīng)，這一過程可被特異性靶向抑制，這表明PBD可成為PLK1的另一靶點。除此之外，PLKs家族是唯一含有PBD特殊結(jié)構(gòu)的激酶，且PLK1-4激酶含有的PBD與各自不同的底物高度特異性結(jié)合，這說明PBD可代替KD成為PLK1高度特異性的靶點。這類小分子抑制劑目前有poloxin(PXN)、百里香琨(thymoquinone)、紅倍酚( purpurogallin，PPG) 和poloxipan(PXP)。這類抑制劑可通過阻止PLK1與底物結(jié)合以及干擾PLK1亞細胞器定位來抑制PLK1活性，從而表現(xiàn)出抗腫瘤活性。有研究發(fā)現(xiàn)此類抑制劑僅僅抑制PLK1活性，對PLKs其他成員并無抑制作用。盡管PBD靶向藥物特異性強，已成為新型PLK1抑制劑，但此類小分子抑制劑與PBD的結(jié)合水平仍較低，因此未來需研發(fā)具有高效細胞攝取率和高度穩(wěn)定性的PLK1 PBD特異抑制劑。

3 Volasertib的分子結(jié)構(gòu)與特點

volasertib是第二代二氫蝶啶酮類的衍生物,是目前最受矚目的ATP競爭性PLK1小分子抑制劑。它通過兩個氫鍵結(jié)合PLK1激酶結(jié)構(gòu)域(ATP)的NH2末端和COOH末端鉸鏈區(qū)-ATP口袋，從而導致PLK1激酶失活。volasertib的有效性和特異性和BI2536相同。但較后者，volasertib具有良好的藥理學特征，即高分布性和良好的組織滲透性，因此毒性作用小、不良反應(yīng)少。然而由于細胞內(nèi)存在大量蛋白激酶，且ATP結(jié)合域是一段高度保守序列，導致volasertib與多數(shù)ATP競爭性抑制劑相同可同時交叉抑制其它蛋白激酶。此外，相較于其前身BI2536，volasertib改善并提高了藥物動力學，延長了與腫瘤接觸的時間，提高了生物利用率，并具有高組織分布性和較長半衰期等特點。魯?shù)婪虻萚3]發(fā)現(xiàn)volasertib在抑制PLK1的同時還可抑制PLK2和PLK3，IC50值分別為0.87 nmol/L、5 nmol/L和56 nmol/L。 PLK2和PLK3有抑制腫瘤生長的作用，因此volasertib對PLK2和PLK3的藥理抑制作用可能會使它們在細胞內(nèi)的抗腫瘤活性降低或喪失。然而多項試驗結(jié)果表明，當volasertib濃度升至10 μmol/L時，其對50種不同功能的蛋白激酶的活性并無明顯的抑制作用。同時,不論是單藥治療還是聯(lián)合治療， volasertib在大量臨床前研究中都表現(xiàn)對多種人類惡性腫瘤有明顯的抗腫瘤活性，這使得PLK1成為治療多種人類惡性腫瘤的一個熱門靶點。最近，食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)授予volasertib為抗腫瘤藥物的一項重大突破，并批準volasertib可作為PLK1小分子抑制劑抗腫瘤藥物在臨床上治療急性髓性白血病(AML)患者[4]。因此，volasertib是目前最具特色且最成功的ATP競爭性PLK1小分子抑制劑。

4 Volasertib的抗腫瘤機制

Volasertib的抗腫瘤分子機制主要是抑制PLK1表達從而發(fā)揮抗腫瘤活性的作用。PLK1表達下調(diào)可調(diào)控多種蛋白水平發(fā)生變化。Volasertib可通過抑制PLK1的表達，進一步下調(diào)促癌基因(Ras、C-myc和HIF)的表達和上調(diào)抑癌基因(p53和PTEN)的表達，導致抑制腫瘤細胞生長增殖、并誘導腫瘤細胞凋亡。其中，PLK1和p53可相互負相調(diào)節(jié)，且關(guān)系最為復雜緊密。一方面，PLK1可直接與p53結(jié)合，抑制p53的轉(zhuǎn)錄激活和p53的促凋亡作用；另一方面，PLK1可通過磷酸化MDM2和拓撲異構(gòu)酶I結(jié)合蛋白(Topors)以及激活Cdc25C酶，進而間接抑制p53的轉(zhuǎn)錄激活，并增強了p53的降解[5]。因此，volasertib可通過抑制PLK1的表達進而上調(diào)p53的表達，從而影響下游相關(guān)靶基因的表達來抑制腫瘤細胞增殖。Volasertib還可通過抑制PLK1活性來下調(diào)β-整合素表達，進而抑制腫瘤細胞侵襲與轉(zhuǎn)移。有研究人員[6]通過軟瓊脂集落形成試驗發(fā)現(xiàn)了volasertib能夠消除細胞自我更新的能力。Volasertib[7]可通過抑制含溴基結(jié)構(gòu)域的BDR4蛋白的活性，從而下調(diào)MYC的表達，進一步抑制腫瘤細胞增殖。Fingas等[8]發(fā)現(xiàn)volasertib通過抑制細胞內(nèi)Mcl-1蛋白表達從而誘導細胞凋亡。Cholewa等[9]發(fā)現(xiàn)volasertib可上調(diào)腫瘤細胞內(nèi)異質(zhì)性核糖核蛋白(hnRNPC)的表達，進而抑制極光激酶B，最終導致腫瘤細胞微核化凋亡。盡管volasertib與細胞內(nèi)代謝途徑之間的聯(lián)系仍不清楚，但有研究發(fā)現(xiàn)volasertib可下調(diào)乳酸脫氫酶A、乳酸脫氫酶B(LDH-A和LDH-B)以及磷酸己糖異構(gòu)酶(GPI)的表達，進而影響腫瘤細胞糖酵解代謝途徑。

5 Volasertib的臨床前研究

5.1單藥治療Volasertib可抑制多種腫瘤細胞系細胞增殖，包括人結(jié)腸癌細胞、肺癌細胞、黑色素瘤細胞和非霍奇金淋巴瘤細胞等，且volasertib對腫瘤細胞的抑制作用隨著其藥物濃度提升和作用時間延長而增強。研究人員在小鼠結(jié)腸癌(HCT116)移植模型上注射單劑量為35 mg/kg的 volasertib后，發(fā)現(xiàn)從小鼠的腫瘤組織、多個器官及血漿樣品中提取的藥物濃度都很高。體內(nèi)實驗顯示，不論采用靜脈注射或口服的治療方式，volasertib在人結(jié)腸癌和肺癌移植小鼠模型上都表現(xiàn)出很強的抗腫瘤作用和良好的耐受性。免疫組化分析顯示：在上述2種腫瘤移植模型中，本品在抑制腫瘤生長的同時，也致使腫瘤細胞有絲分裂指數(shù)和凋亡率升高。盡管volasertib在小鼠體內(nèi)耐受性良好，但Trakala等[10]人發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)PLK1過度缺乏會阻止巨核細胞多倍體化，從而導致體內(nèi)巨核細胞成熟障礙和嚴重的血小板減少癥。這些結(jié)果與volasertib在臨床試驗中產(chǎn)生的不良結(jié)果一致。因此為了降低它的臨床毒性，故對其作用于細胞周期的機制仍需進一步研究。

5.2聯(lián)合治療有體外實驗表明volasertib能增強順鉑和甲氨蝶呤抑制人骨肉瘤(HOS)細胞增殖的效應(yīng)，且volasertib和長春堿、多柔比星之間也具有協(xié)同抗癌作用。Weiss等[11]發(fā)現(xiàn)volasertib和長春新堿可協(xié)同誘導尤文肉瘤(ES)細胞凋亡，兩者聯(lián)合治療的腫瘤細胞中可檢測到Bcl-2高磷酸化、Mcl-1表達水平下調(diào)，從而激活促凋亡蛋白BAX和BAK的表達，導致caspase激活和線粒體膜電位喪失，最后誘導細胞凋亡。Hong等[12]發(fā)現(xiàn)volasertib和sepantronium (靶向survivin的蛋白)在非小細胞肺癌細胞中有協(xié)同抗癌作用。此外，Volasertib聯(lián)合化療、放療和靶向制劑在不同的腫瘤異種移植模型中都已被證實有協(xié)同抗癌作用。Volasertib聯(lián)合阿糖胞苷治療的抗癌療效在AML患者皮膚來源的腫瘤細胞小鼠移植模型(AML-6252)上明顯增強，且藥物毒性作用降低[13]。Abbou等[14]發(fā)現(xiàn)在人類橫紋肌肉瘤小鼠移植模型中，volasertib和長春新堿聯(lián)合治療較單藥治療可顯著降低腫瘤體積。此外，在鱗狀細胞癌(SCC)移植模型上，volasertib可通過誘導腫瘤細胞阻滯在細胞周期，增強放療的抗癌作用。因此，volasertib在組合治療方案中有廣闊前景。

5.3藥物耐受性Volasertib在紫杉烷類和長春堿類耐藥的腫瘤細胞以及表達多重耐藥(MDR1)基因的黑素瘤細胞細胞中仍具有抗腫瘤活性。MDR的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)運蛋白如ABC-B1、ABC-C1和ABC-G2主動外排藥物有關(guān)。在轉(zhuǎn)運蛋白過表達的耐藥細胞中可觀察到volasertib和靶向轉(zhuǎn)運蛋白的抗癌藥物具有協(xié)同作用，表明volasertib可逆轉(zhuǎn)這些轉(zhuǎn)運蛋白的MDR活性。流式細胞實驗結(jié)果表明PLK1抑制劑通過抑制轉(zhuǎn)運蛋白的流出，導致靶向轉(zhuǎn)運蛋白的抗癌藥物在細胞內(nèi)累積并發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)volasertib通過抑制ATP水解來逆轉(zhuǎn)ABC-B1介導的MDR，且volasertib也可作為ABC-G2轉(zhuǎn)運蛋白的競爭性抑制底物。此外，Bhola等[15]發(fā)現(xiàn)PLK1在雌激素受體α陽性(ER +)乳腺癌中起關(guān)鍵作用，volasertib抑制PLK1表達可消除雌激素非依賴性的ER轉(zhuǎn)錄活性和降低ER蛋白水平，從而抑制激素非依賴性(ER +)MCF7和HCC1428乳腺癌細胞生長。綜上所述，volasertib耐受性比一些傳統(tǒng)抗癌藥物要好，且具有一定的臨床應(yīng)用價值，從而使它在臨床上得到廣泛地應(yīng)用。

6 Volasertib的臨床研究

6.1單藥治療在一項劑量遞增的I期臨床試驗中，65名晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者每三周1次接受volasertib 12-450 mg的1 h靜脈注射，結(jié)果，有3名受試者(5%)達到部分緩解(PR)，26名受試者(40%)病情穩(wěn)定，2名受試者無明顯反應(yīng)，在受試的晚期膀胱上皮癌、卵巢癌和黑色素瘤患者中，有31名(48%)達到PR和病情穩(wěn)定，并有6人無進展生存期(PFS)超過6個月，其中2人的PFS分別達403和550天；受試者常發(fā)生的不良反應(yīng)包括貧血(22%)、中性粒細胞減少(15%)、血小板減少(14例%)、疲勞(15%)、惡心(9%)和脫發(fā)(9%)，不良反應(yīng)均可逆[16]。在一項II期臨床試驗中，50名晚期膀胱上皮癌重癥患者每三周1次接受volasertib 300mg的1h靜脈注射，結(jié)果，7名受試者(14%)達到PR，13名受試者(26%)病情穩(wěn)定，受試者對藥物反應(yīng)時間平均為41周，PFS平均為6.1周，尤其，16名受試者(32%)PFS超過90天，10名受試者(20%)PFS甚至超過180天；受試者常發(fā)生的不良反應(yīng)為中性粒細胞減少(28%)、血小板減少癥(20%)和貧血(16%)，不良反應(yīng)均可逆[8]。

6.2聯(lián)合治療在一項I期臨床試驗中，30名晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者每三周1次接受volasertib 100～300 mg和順鉑60～100 mg/m2的1h靜脈注射，結(jié)果，有2名受試者(6.7%)達到PR，11名受試者(36.7%)病情穩(wěn)定，受試者PFS平均為93.5天[17]；受試者主要的不良反應(yīng)是血小板減少、中性粒細胞減少和疲勞。在一項I/IIa期臨床試驗中，復發(fā)性或頑固性急性髓細胞白血病(AML)患者分組接受volasertib(150、250、300和400 mg，每28天的第1天和第15天各一次，1h靜脈注射)單用或與低劑量阿糖胞苷(20 mg，每天兩次)聯(lián)用，結(jié)果，volasertib單用的低劑量(150和200 mg)組13名受試者4人病情穩(wěn)定，而高劑量(300和400 mg)組16名受試者有4人達到完全緩解(CR)，5人血象短暫性穩(wěn)定；單藥治療組29名受試者有8人出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括貧血、血小板減少、鼻出血以及疲勞；聯(lián)用組32名受試者中有7人達到完全緩解(CR)，2人達到PR，6人血象基本穩(wěn)定[18]。在一項劑量遞增的I期臨床試驗中，具有晚期實體腫瘤患者分組接受volasertib(150～350 mg，每三周1次，1h靜脈注射)和阿法替尼或尼達尼布聯(lián)用，結(jié)果，本品與阿法替尼聯(lián)用組中兩名受試者達到PR，1名為非小細胞肺癌患者，1名為舌鱗狀細胞癌患者；本品與尼達尼布聯(lián)用組中1名乳癌患者達到CR，PFS為447天，1名非小細胞肺癌患者達到PR，PFS為267天[19]。

7 展 望

Volasertib作為目前最具特色的PLK1小分子抑制劑，它的出現(xiàn)對人類惡性腫瘤的治療是一個重大突破。然而，volasertib在臨床應(yīng)用上仍存在一些血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，這與volasertib作用于PLKs家族特有結(jié)構(gòu)ATP結(jié)合域有關(guān)。有研究表明PLK1-PLK4 ATP 結(jié)合域的結(jié)構(gòu)體系彼此相似，但又各自含有其特有的氨基酸殘基，其中F58和R134為PLK1 ATP結(jié)合域所特有，那么是否可以利用PLK1與特異性氨基酸殘基的相互作用進而提高volasertib的特異性。還有研究報道[20]納米載體可增強藥物特異性，實現(xiàn)個體的精準治療，那么是否可以利用納米載體來運輸volasertib進而降低它的不良反應(yīng)。這些都有待于臨床前及臨床研究探索解決。盡管如此，volasertib相較于傳統(tǒng)抗癌藥物，其毒性作用小、不良反應(yīng)少。許多高齡或無法耐受標準化療的重癥患者可考慮進行PLK1抑制治療作為替代治療策略。并且，volasertib已經(jīng)作為單一或聯(lián)合抗癌藥物被批準上市，主要用于治療AML患者。因此，volasertib是一種很有潛力的新型抗腫瘤藥物，以上對volasertib臨床前及臨床的研究為治療人類惡性腫瘤提供了依據(jù)。

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(本文編輯：蔣湘蓮)