鈣調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司、吡美莫司在特應(yīng)性皮炎外的皮膚科應(yīng)用

楊賽琳，許愛娥

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州第三醫(yī)院，浙江杭州310009）

外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（Topical calcineurin inhibitors，TCIS）是用于皮膚病學(xué)的相對較新的一類藥物，包括他克莫司和吡美莫司。他克莫司（Tacrolimus），原名FK506，是從鏈霉菌Streptomyces tsukubaensis培養(yǎng)液中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物，其外用制劑為0.03%或0.1%軟膏。吡美莫司（Pimecrolimus）是由鏈霉菌Streptomyces hygroscopicus var ascomycetes產(chǎn)生的子囊霉素巨內(nèi)酰胺的衍生物，其外用制劑為1%乳膏。該類藥物通過抑制促炎細(xì)胞因子的合成起作用。他克莫司軟膏的抗炎效力類似于具有中等活性的皮質(zhì)類固醇，而吡美莫司乳膏活性比皮質(zhì)類固醇更弱。外用他克莫司和吡美莫司分別于2000年年底和2001年上市。兩者具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子量（約800 Da）。其分子結(jié)構(gòu)允許有效的皮膚滲透，但滲透性能又不如外用糖皮質(zhì)激素，因此可以避免較多的全身藥物吸收[1]。長期使用不會有外用糖皮質(zhì)激素所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，不引起皮膚萎縮，并且由于通過皮膚吸收至全身的藥物很少，也沒有全身免疫抑制的不良反應(yīng)，療效好，安全性高。TCIS唯一被批準(zhǔn)使用的適應(yīng)癥是特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis，AD）。本文綜述了TCIS在白癜風(fēng)、銀屑病、脂溢性皮炎、外陰硬化性苔癬、口腔扁平苔蘚和斑禿等AD外的皮膚科疾病中的治療。

1 作用機制

TCIS的作用機制是抑制促炎細(xì)胞因子的合成。TCIS可抑制細(xì)胞增殖的信號傳導(dǎo)通道。他克莫司已被證實可以抑制T淋巴細(xì)胞活化，它與細(xì)胞漿內(nèi)免疫親和蛋白（也稱為FKBP，F(xiàn)K506結(jié)合蛋白）結(jié)合后形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復(fù)合物，從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性，阻止活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，抑制記憶CD4+T細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生。細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄阻斷導(dǎo)致Th1和Th2依賴性的白細(xì)胞介素（IL）-2，IL-3，IL-4，IL-5，干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達降低。所有這些因子都參與早期階段的T細(xì)胞活化[2]。他克莫司還可抑制皮膚肥大細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的活化和炎癥介質(zhì)的釋放，影響嗜堿性、嗜酸性粒細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)凋亡[3]。他克莫司不影響酪氨酸酶的轉(zhuǎn)錄水平，但增加黑色素細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞細(xì)胞水平的酪氨酸酶。他克莫司通過升高黑素體pH而誘導(dǎo)黑素體成熟，從而增強黑素體定位的酪氨酸酶的穩(wěn)定性，并促進成熟黑素體在與UVB共同治療下轉(zhuǎn)移到角質(zhì)形成細(xì)胞[4]。此外，他克莫司在黑素細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞的擴散和遷移中起到功能性作用；促進Syndecan-2的表達，調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞衍生細(xì)胞中的黑素生成和遷移[5]。

與他克莫司類似，吡美莫司可選擇性地抑制前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。吡美莫司與FKBP-12有高親和性，能抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性，阻斷T細(xì)胞內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子的合成。吡美莫司可以抑制皮膚肥大細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的活化和炎癥介質(zhì)的釋放[6]。

2 在除AD外皮膚病治療中的應(yīng)用

2.1 白癜風(fēng)白癜風(fēng)是一種自身免疫性的，相對良性的局限性或泛發(fā)性皮膚色素脫失病，由皮膚的黑素細(xì)胞功能消失引起，但機制尚不清楚。該病在全身各部位均可發(fā)生，其癥狀可以嚴(yán)重影響患者的心理。

自2002年首次報道他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)以來，至2016年10月，有關(guān)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療白癜風(fēng)的論文約有108篇（PubMed），其中隨機、雙盲研究有8篇。在一項隨機雙盲研究中發(fā)現(xiàn)，他克莫司治療兒童白癜風(fēng)幾乎與丙酸氯倍他索一樣有效，因其不產(chǎn)生萎縮或其他不良反應(yīng)，認(rèn)為他克莫司可能對年輕患者及皮膚的敏感部位如眼瞼非常有用，并且應(yīng)考慮用于目前使用局部類固醇長期治療的其它皮膚疾病。另一項隨機、雙盲研究中，外用0.1%的他克莫司與外用0.05%的丙酸氯倍他索、安慰劑對比，治療2～16歲兒童白癜風(fēng)。結(jié)果顯示，0.1%的他克莫司與0.05%的丙酸氯倍他索治療兒童面部及非面部白癜風(fēng)療效相當(dāng)，面部的反應(yīng)快于非面部[7]。有多項TCIS與光療結(jié)合的研究，其中一項研究表明，準(zhǔn)分子激光與他克莫司聯(lián)合治療比單用準(zhǔn)分子激光治療恢復(fù)更快。另一項研究對50例患者進行了3個月的研究，治療12周后，吡美莫司+NB-UVB治療組比安慰劑+NB-UVB組面部病變的復(fù)色率更高（分別為64.3%和25.1%，P＜0.05），身體其他部位的復(fù)色率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[8]。NB-UVB和他克莫司軟膏（0.1%）聯(lián)合治療比單獨用紫外線治療白癜風(fēng)更有效。他克莫司有總劑量依賴性[9]。但在20例成人對稱性白癜風(fēng)患者中，用1%吡美莫司乳膏治療非臉部病變顯示無效。白癜風(fēng)成功治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險在第1年內(nèi)大約為40%，研究表明，2次/周使用0.1%他克莫司軟膏維持治療能有效防止成功復(fù)色的白斑脫色[10]。

2.2 銀屑病銀屑病是影響2%～3%世界人口的一種慢性復(fù)發(fā)炎性皮膚病癥。由于T細(xì)胞活化是銀屑病的關(guān)鍵病因之一，所以使用他克莫司或吡美莫司治療有效。Tirado等[11]報道，聯(lián)合使用0.005%鈣泊三醇與0.1%他克莫司軟膏治療穩(wěn)定的斑塊型銀屑病比單獨使用2種軟膏更有效，并且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。0.1%他克莫司軟膏治療面部及褶皺區(qū)銀屑病是安全有效的。Brune等[12]對11例6～15歲患者的臨床研究表明，他克莫司軟膏治療兒童面部和褶皺處銀屑病安全有效。一項臨床研究調(diào)查了20例成人面部銀屑病患者，使用2次/周1%吡美莫司乳膏，持續(xù)8周，隨訪8周，結(jié)果所有患者在8周和16周后顯示顯著改善，1%吡美莫司乳膏是有效的和耐受的[13]。在一項開放性研究中，21例甲銀屑病患者兩手對照，隨機選擇一只手的患病指甲用0.1%他克莫司軟膏治療，另一只手不用藥物治療，12周后，分別對2只手的指甲進行NAPSI評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有顯著效果[14]。

2.3 脂溢性皮炎脂溢性皮炎是一種普遍的，慢性的，丘疹鱗屑性的皮膚病。脂溢性皮炎的治療方法有很多，包括局部和全身藥物（如外用皮質(zhì)類固醇，口服抗真菌劑和補骨脂素加UVA）治療。有學(xué)者對比了吡美莫司、類固醇激素軟膏、甲硝唑凝膠外用治療脂溢性皮炎的效果，發(fā)現(xiàn)吡美莫司的療效優(yōu)于類固醇激素和甲硝唑，不良反應(yīng)少于甲硝唑[15]。韓國學(xué)者Tae-Wook等[16]進行了隨機、雙盲、賦形劑對照的研究，用0.1%他克莫司軟膏1次/周與2次/周對比治療成人面部脂溢性皮炎，結(jié)果表明2次/周治療能更有效地防止脂溢性皮炎的復(fù)發(fā)。Hye等[17]也發(fā)現(xiàn)，用他克莫司維持治療面部脂溢性皮炎非常有效，并且可以防止惡化。在面部脂溢性皮炎的成人中，只需應(yīng)用顯著較少的他克莫司0.1%軟膏，就能與1%氫化可的松軟膏達到相同的臨床效果，并且他克莫司的耐受性良好[18]。

2.4 口腔扁平苔蘚口腔扁平苔蘚被認(rèn)為是一種慢性自身免疫性炎性疾病，病因仍不明確。局部使用0.1%他克莫司，2次/周，進行為期8周的治療，替代傳統(tǒng)的激素治療，結(jié)果證實他克莫司安全、有效，改善了病變的臨床表現(xiàn)，降低疼痛，改變了口腔扁平苔蘚的組織病理學(xué)特征[19]。

2.5 外陰硬化性苔蘚外陰硬化性苔蘚是皮膚的慢性炎性病癥，主要影響肛門生殖腺區(qū)域，潛在地導(dǎo)致陰道結(jié)構(gòu)改變，可能會導(dǎo)致外陰鱗狀細(xì)胞癌。目前推薦的治療藥物是高效皮質(zhì)類固醇。TCIS也可以起作用。Anderson等[20]報告了患有外陰硬化性苔蘚的14例2～10歲的兒科女性，局部用氯倍他索0.05%軟膏治療，并系統(tǒng)橋接到局部用他克莫司0.1%軟膏治療。以周計75%清除時間和完全清除時間。結(jié)果13例患者顯示完全清除，1例患者顯示顯著清除。完成清除的時間平均為43.1周，范圍為4～156周。表明使用氯倍他索誘導(dǎo)緩解和使用他克莫司維持緩解可用于治療兒科女性的外陰硬化性苔蘚。一項隨機、雙盲研究對58例女性患者進行了3個月的觀察，對比了使用0.05%丙酸氯倍他索與0.1%他克莫司外用的治療效果。結(jié)果2種藥物均無不良反應(yīng)，丙酸氯倍他索有明顯的效果，比他克莫司更有效[21]。

2.6 斑禿斑禿是頭皮和其他部位常見的、無瘢痕的斑塊狀毛發(fā)缺損。家族遺傳概率為10%～42%。斑禿是一種自身免疫性疾病，可表現(xiàn)為硬幣狀的脫發(fā)，枕骨中部頭發(fā)呈卵圓形片狀脫落，接著在顳緣發(fā)際處也出現(xiàn)脫發(fā)區(qū)，兩處脫發(fā)區(qū)域逐漸融合，呈對稱性環(huán)形皮損，可能進展為全禿。該病可能出現(xiàn)甲異常，最常見的是甲凹陷，還有脆甲、甲剝離、反甲等。有時過敏性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病會影響它的病程和預(yù)后。局部類固醇常用于斑禿治療且非常有效。他克莫司也有一定效果[22]。有研究將100例斑禿患者分為2組，比較0.05%丙酸氯倍他索與1%吡美莫司治療斑禿的療效。研究發(fā)現(xiàn)，局部吡美莫治療與局部皮質(zhì)激素治療一樣有效，且吡美莫司的不良反應(yīng)小于皮質(zhì)激素[23]。

2.7 其他目前已有的報道中，TCIS還可有效治療皮炎、濕疹，酒渣鼻，魚鱗病，移植物抗宿主病，結(jié)節(jié)病等。

3 安全性

外用他克莫司與吡美莫司后血藥濃度低，持續(xù)時間短。尚無證據(jù)表明成人或兒童長期外用后會出現(xiàn)藥物蓄積。許多臨床醫(yī)生關(guān)注外用藥治療的安全性，特別是需要長期維持治療的兒童。TCIS可用10～20年，與萎縮無關(guān)，延長使用后沒有增加經(jīng)皮吸收，全身不良反應(yīng)的可能性比皮質(zhì)類固醇低得多。然而，自2006年以來，基于惡性腫瘤（如皮膚癌和淋巴瘤）的理論風(fēng)險，對TCIS采用了有爭議的黑框警告（Boxed Warning），這限制了其在規(guī)范的維持治療中的使用[24]。但到目前為止還沒有發(fā)表的證據(jù)表明TCIS與兒童或成人的惡性腫瘤發(fā)病率增加有關(guān)[25]。David等[26]報道，7 457例受試者參加了PEER（Pediatric eczema elective registry）研究，共26 792人年。在該研究中，基于年齡標(biāo)準(zhǔn)化SEER群體的所有惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率（SIR）都無統(tǒng)計學(xué)意義。數(shù)據(jù)表明吡美莫司具有與皮質(zhì)類固醇類似的功效，對輕度至中度AD患兒吡美莫司的長期治療是安全的，支持使用吡美莫司作為嬰兒和兒童輕至中度AD的一線治療藥物[27]。吡美莫司已在包括4 000多例嬰兒（＜2歲）中進行短期和長期研究。沒有證據(jù)表明有系統(tǒng)性免疫抑制，流行病學(xué)調(diào)查不支持有潛在安全風(fēng)險，建議重新考慮黑框警告的有效性[28]。但TCIS應(yīng)由有經(jīng)驗的專家管理，病人應(yīng)接受正確的用藥指導(dǎo)[29]。

4 不良反應(yīng)

TCIS常見的不良反應(yīng)是引起局部癥狀，如皮膚燒灼感（灼熱感、刺痛、疼痛）或瘙癢。局部癥狀最常見于使用本品的最初幾天，通常會隨著受累皮膚好轉(zhuǎn)而消失。應(yīng)用0.1%他克莫司治療時，90%的皮膚燒灼感持續(xù)時間介于2 min～3 h（中位時間為15 min）之間，90%的瘙癢癥狀持續(xù)時間介于3 min～10 h（中位時間為20 min）之間。

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