脂肪因子與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

崔宗傲，白冰

心外膜脂肪組織（EAT）作為內(nèi)臟脂肪組織一種類型，具有獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)，由于EAT與心肌血管層間并沒有發(fā)現(xiàn)類似于肌肉間筋膜的分隔，使得部分心外膜脂肪組織增長(zhǎng)時(shí)可向心肌內(nèi)延伸。EAT分泌的脂肪因子與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究成為研究的熱點(diǎn)。關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化與脂肪因子之間的關(guān)系，目前已經(jīng)證實(shí)脂聯(lián)素、瘦素、趨化素、抵抗素等對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展具有一定作用，對(duì)于Sfrp5是否具有類似影響動(dòng)脈粥樣硬化的作用，目前尚無(wú)定論。國(guó)內(nèi)外關(guān)于心外膜脂肪組織分泌的Sfrp5對(duì)于冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展的研究報(bào)道較少，需要大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 EAT與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

EAT覆蓋心臟表面80%的面積，其主要位于心外膜下,特別是沿著右心室游離壁、前壁和左心室尖部，尤其易堆積在有粥樣硬化發(fā)生趨勢(shì)的部位。作為圍繞在冠狀動(dòng)脈周圍的內(nèi)臟脂肪，可合成眾多的脂肪因子，通過(guò)旁分泌和滋養(yǎng)血管作用于臨近的冠脈或心臟，影響冠脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[1]。日本學(xué)者提出了“脂肪-血管調(diào)節(jié)軸”理論[2]。Spiroglou等[3]通過(guò)尸檢對(duì)人類主動(dòng)脈旁、冠脈周圍及心尖外膜脂肪組織進(jìn)行免疫組化染色，明確了在上述組織中有多種脂肪因子表達(dá)。EAT中炎癥因子水平升高及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)促進(jìn)了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）的發(fā)生[4]。Silaghi等[5]發(fā)現(xiàn)，EAT與冠脈血管聯(lián)系密切，能改變冠脈的動(dòng)態(tài)平衡。EAT主要由脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞組成，脂肪組織除了為機(jī)體提供能量外，脂肪組織還可分泌許多影響能量代謝、免疫和血管炎性反應(yīng)的生物活性分子，這些生物活性分子被稱為脂肪因子，其中一部分為傳統(tǒng)意義上的激素，如瘦素 、趨化素、抵抗素、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素、Clq腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRPs）家族以及新的脂肪因子Sfrp5等[6]。另一些與炎癥及免疫相關(guān)的細(xì)胞因子相同的脂肪因子，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等。這些脂肪因子間相互影響、相互作用，共同參與維持冠脈周圍微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[7,8]。且因其鄰近心肌和冠脈，其分泌的炎癥因子已被證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展存在密切的關(guān)系[9]。進(jìn)一步探討炎癥因子與冠脈硬化發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，對(duì)于預(yù)防、診斷、治療冠心病將起到較好的臨床意義。

2 脂肪因子與冠脈粥樣硬化

2.1 瘦素 瘦素主要是由白色脂肪組織分泌的蛋白類激素，

受炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)，主要分布在皮下、心臟周圍脂肪中。作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，其影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的途徑可能需要通過(guò)多種機(jī)制完成：促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和泡沫細(xì)胞形成；促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移、肥大和鈣化；增加內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮素-1及MCP-1的產(chǎn)生；誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)；促進(jìn)血小板聚集、遷移和血栓的形成等。研究發(fā)現(xiàn)抑制瘦素表達(dá)能夠抑制小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，而促進(jìn)瘦素表達(dá)則增加小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的幾率[10]。Gormez等[11]研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者EAT中瘦素基因、TNF-α表達(dá)增加，而脂聯(lián)素表達(dá)顯著降低。盡管如此，但瘦素與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的關(guān)系以及瘦素致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制并不是獨(dú)立的，它們之間是相互影響、相互作用的，且因?yàn)樾耐饽ぶ窘馄噬咸厥獯嬖谖恢?，其產(chǎn)生的瘦素對(duì)冠脈粥樣硬化的影響是不容忽視。通過(guò)對(duì)瘦素與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的闡述及研究的進(jìn)一步深入，將為冠心病的預(yù)防和治療開辟出一個(gè)新的路徑。

2.2 趨化素 趨化素在人體中與體質(zhì)指數(shù)、血脂水平等呈顯著的正相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)趨化素的血漿水平與心血管危險(xiǎn)因子及冠狀動(dòng)脈硬化程度存在相關(guān)性[12]。研究發(fā)現(xiàn)EAT中產(chǎn)生的趨化素能直接影響冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)展，較其循環(huán)水平更能特異性提示心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。Gao等[14]報(bào)道冠心病患者組與非冠心病患者組相比，冠心病患者組EAT中趨化素mRNA以及蛋白的表達(dá)量明顯增加，并與冠心病嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)。血漿趨化素是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變穩(wěn)定性和狹窄程度獨(dú)立相關(guān)，衛(wèi)瑞芳等[15]研究發(fā)現(xiàn)高趨化素水平引起冠脈病變不穩(wěn)定和病變程度加重，趨化素可作為判定冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變穩(wěn)定性和狹窄程度的指標(biāo)之一。作為促進(jìn)動(dòng)脈硬化的指標(biāo)，未來(lái)尋找更精準(zhǔn)的方法測(cè)定趨化素在心外膜脂肪中的表達(dá)情況，研究其在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中可能有重要作用，有望成為冠心病新預(yù)測(cè)因子及新的治療靶點(diǎn)。

2.3 TNF-α TNF-α是由脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，也是動(dòng)脈硬化炎癥反應(yīng)中的一個(gè)關(guān)鍵性細(xì)胞因子，動(dòng)脈粥樣硬化病變具有巨噬細(xì)胞游移、平滑肌細(xì)胞增生，大量膠原纖維、彈力纖維和蛋白多糖等結(jié)締組織基質(zhì)形成等特點(diǎn)，TNF-α刺激產(chǎn)生的細(xì)胞因子在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中，具有重要作用，主要作用于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，誘導(dǎo)多種促炎因子、增加相關(guān)基因的表達(dá)，誘發(fā)血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖和凋亡[16]。有文章報(bào)道在冠心病患者的心外膜脂肪中TNF-α、IL-6、MCP-1等細(xì)胞因子明顯高于皮下脂肪[17]。陳新忠等[18]報(bào)道冠心病患者同非冠心病患者相比，冠脈外周脂肪有明顯的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、TNF-α表達(dá)明顯升高。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與趨化素研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者炎性因子（TNF-α和IL-1β）水平升高，通過(guò)“內(nèi)到外”信號(hào)上調(diào)鄰近EAT表達(dá)趨化素[19]。其作用機(jī)制尚需要進(jìn)一步的探索。

2.4 抵抗素 抵抗素由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，主要作用于脂肪，肝臟和骨骼肌組織，造成血糖的升高、肥胖和胰島素抵抗、動(dòng)脈硬化。炎癥因子可以促進(jìn)抵抗素的表達(dá)，抵抗素也可以促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，形成正反饋，在動(dòng)脈粥樣硬化形成的炎癥機(jī)制中發(fā)揮重要作用[20]。Sinan等[21]在研究動(dòng)脈粥樣硬化患者血清抵抗素水平與心血管危險(xiǎn)因素的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化患者血清中抵抗素水平較正常人體明顯增高，同時(shí)與冠狀動(dòng)脈血管的狹窄程度有較高的聯(lián)系。Langhei等[22]研究表明急性冠脈綜合癥患者EAT中比非急性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中高表達(dá)抵抗素基因。抵抗素在冠心病患者，特別是伴隨陳舊性心肌梗死患者中EAT中較高水平的表達(dá)，且抵抗素的含量與陳舊性心肌梗死有關(guān)，且于其他的危險(xiǎn)因素如年齡、性別無(wú)關(guān)[23]。因此抵抗素在冠脈粥樣硬化中的作用不可小覷。

2.5 內(nèi)脂素 內(nèi)脂素是在腹部?jī)?nèi)臟脂肪組織中發(fā)現(xiàn)并分離的，因其在人和鼠的腹部?jī)?nèi)臟脂肪組織高表達(dá)而命名為內(nèi)脂素。主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌，其水平與內(nèi)臟脂肪數(shù)量呈正相關(guān)，而與皮下脂肪無(wú)關(guān)。與糖脂代謝、胰島素抵抗、肥胖、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)。最新的研究表明內(nèi)脂素可通過(guò)上調(diào)IL-6、TNF-α炎癥因子表達(dá)，通過(guò)參與血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖、參與內(nèi)皮細(xì)胞損傷等多種調(diào)節(jié)因素參與動(dòng)脈粥樣硬化形成進(jìn)程中，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成及增加動(dòng)脈硬化斑塊的易損性[24]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，在富含脂質(zhì)的部位以及損傷內(nèi)皮周圍的巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞中，高水平的表達(dá)內(nèi)脂素[25]。且內(nèi)脂素在心包和主動(dòng)脈周圍脂肪中表達(dá)也和冠脈粥樣硬化存在正相關(guān)關(guān)系[26]。研究也發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素在冠脈旁脂肪組織中表達(dá)水平與冠脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[27]。內(nèi)脂素與炎癥、斑塊不穩(wěn)定、內(nèi)皮功能障礙、血栓形成和凋亡等密切相關(guān)，因其在免疫、炎癥、代謝等方面具有多種活性，因此內(nèi)脂素與冠脈粥樣硬化發(fā)展關(guān)系仍不明確。對(duì)于這些作用機(jī)制的研究以及深入的探討，將能作為心血管疾病預(yù)測(cè)因子，為冠心病患者的預(yù)防、治療提供新思路。

2.6 網(wǎng)膜素 網(wǎng)膜素是2005年發(fā)現(xiàn)的脂肪因子。由人體脂肪組織中的血管基質(zhì)細(xì)胞特異性分泌表達(dá)。人類網(wǎng)膜素有網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2兩種亞型，網(wǎng)膜素-1是一種鈣離子依賴凝集素，其是血液循環(huán)中主要的存在形式。網(wǎng)膜素的mRNA主要在人體的心外膜和網(wǎng)膜脂肪組織中表達(dá)，像其他心外膜脂肪因子一樣，在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制上起著重要作用，尤其是抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。Zhong等[28]研究表明血清網(wǎng)膜素-1可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞ERK/NF-κB途徑實(shí)現(xiàn)抑制黏附分子的產(chǎn)生，以及通過(guò)抑制p38介導(dǎo)的E-選擇素活性進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞的黏附，通過(guò)上述機(jī)制發(fā)揮抵抗動(dòng)脈硬化的作用。在肥胖患者脂肪組織內(nèi)，網(wǎng)膜素-1的基因表達(dá)與高密度脂蛋白膽固醇和血漿脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)，其血漿水平是下降的， Wang等[29]在對(duì)≥60歲人群的研究中也發(fā)現(xiàn)，冠心病的發(fā)生發(fā)展與血清中網(wǎng)膜素水平較低存在密切關(guān)系。且有報(bào)道[30]在對(duì)男性冠心病患者網(wǎng)膜素水平檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，冠心病組與正常組相比，血液循環(huán)中網(wǎng)膜素水平明顯降低，且與脂聯(lián)素水平呈顯著正相關(guān)。Onur等[31]對(duì)絕經(jīng)后女性研究結(jié)果表明，提高絕經(jīng)后女性冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)與血清網(wǎng)膜素水平成負(fù)相關(guān)。因此網(wǎng)膜素在臨床應(yīng)用于預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和評(píng)估其嚴(yán)重程度具有重要意義。

2.7 脂聯(lián)素（APN） 脂聯(lián)素是由人類脂肪細(xì)胞分泌的激素蛋白，以多聚體形式在人體中循環(huán)。是較強(qiáng)的抗炎因子，通過(guò)抑制成熟巨噬細(xì)胞的吞噬活性，從而控制早期炎性反應(yīng)；通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮平滑肌的增殖、遷移；增加血管對(duì)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的敏感性，促使新生血管的形成；抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，并降低低密度脂蛋白的氧化等機(jī)制發(fā)揮其作用。在冠心病患者的EAT中，監(jiān)測(cè)結(jié)果提示炎癥反應(yīng)增加，脂聯(lián)素水平降低。且實(shí)驗(yàn)證明，低水平的脂聯(lián)素是冠狀動(dòng)脈功能受損的關(guān)鍵因素[32]。Guauque-Olarte等[33]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織中的脂聯(lián)素表達(dá)水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊呈負(fù)相關(guān)。而心尖部的脂聯(lián)素表達(dá)水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊并無(wú)相關(guān)性。根據(jù)脂聯(lián)素對(duì)內(nèi)皮功能、對(duì)動(dòng)脈炎癥及動(dòng)脈血管重構(gòu)的作用。進(jìn)一步研究其與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，并延伸其他的脂肪因子的相互作用，對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病以及代謝性疾病的早期預(yù)防、診斷及治療存在較高的意義。

2.8 Clq腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRPs）家族 CTRPs家族現(xiàn)包括15個(gè)成員（CTRP1-CTRP15），其中研究發(fā)現(xiàn)CTRP9和CTRP3與心血管疾病有著密切聯(lián)系，且與脂聯(lián)素在結(jié)構(gòu)功能域有高度同源性，與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)。CTRP3通過(guò)誘導(dǎo)脂聯(lián)素和抵抗素的釋放，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分泌脂肪細(xì)胞因子。CTRP9主要在脂肪組織及間質(zhì)血管中表達(dá)，Shibata等認(rèn)為脂肪細(xì)胞因子如APN、CTRP9等直接調(diào)控心臟和血管的內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等發(fā)揮對(duì)心血管疾病有益的作用。實(shí)驗(yàn)表明血漿和冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織中CTRP9在冠心病患者的炎癥反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用。血清CTRP9是冠心病的獨(dú)立保護(hù)因子。CTRPs家族成員有望成為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)。

2.9 分泌型卷曲相關(guān)蛋白-5（Sfrp5） Sfrp5是近年確認(rèn)的一種新抗炎脂肪因子，是Sfrp蛋白家族的主要成員。主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞。2014年日本學(xué)者證實(shí)冠心病患者血漿Sfrp5表達(dá)下降，2015年Jin等在心肌細(xì)胞肥大的研究中證實(shí)了Sfrp5參與了此過(guò)程。且Sfrp5的生物學(xué)作用主要是通過(guò)Wnt信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。Sfrp蛋白家族擁有一個(gè)富含半胱氨酸的區(qū)域（CRD），該區(qū)域與 Wnt受體Frizzled蛋白的CRD具有高度同源性。因此，Sfrp蛋白家族可與Frizzled蛋白受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Wnt配體，從而對(duì) Wnt 通路發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。而Wnt5a是Wnt蛋白家族重要成員之一，因此Sfrp5作為Wnt5a的拮抗蛋白，在敲出Sfrp5的缺血再灌注損傷的模型，Sfrp5通過(guò)Wnt5a/JNK通路抑制心肌損傷，多項(xiàng)研究表明參與了冠脈粥樣硬化斑塊形成及穩(wěn)定性的各個(gè)過(guò)程，如調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，影響血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，調(diào)節(jié)炎癥、泡沫細(xì)胞的形成及病理性血管生成和鈣化等。研究發(fā)現(xiàn)，Wnt5a的表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織病理學(xué)嚴(yán)重性之間的相關(guān)性，即Wnt5a是在斑塊更嚴(yán)重區(qū)域表達(dá)顯著高于輕微斑塊區(qū)域。研究證實(shí)在動(dòng)脈斑塊接近肩膀區(qū)域，內(nèi)膜Wnt5a表達(dá)增加[40]。Wnt5a在動(dòng)脈硬化中究竟是抗冠脈粥樣硬化因子，還是促冠脈粥樣硬化因子，不同實(shí)驗(yàn)得出不同結(jié)論。Sfrp5作為Wnt信號(hào)通路抑制因子，對(duì)其發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。但Sfrp5/Wnt5a信號(hào)通路對(duì)于冠脈粥樣硬化的作用機(jī)制仍不明確。進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，對(duì)代謝綜合征和冠脈粥樣硬化的診斷、預(yù)防、治療有較好的意義。

3 結(jié)論與展望

脂肪因子在心血管系統(tǒng)中起重要的作用，抗炎因子如脂聯(lián)素、趨化素、CTRP9、Sfrp5等，具有抗炎、抗內(nèi)皮功能紊亂和保護(hù)心肌的作用；促炎因子如瘦素、抵抗素和內(nèi)脂素等具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和內(nèi)皮功能紊亂作用，目前關(guān)于EAT的研究報(bào)道數(shù)目仍較少,所提供的證據(jù)遠(yuǎn)不能闡明EAT與心臟的形態(tài)學(xué)和功能在解剖學(xué)和臨床上的聯(lián)系，且有些新的因子與冠脈粥樣硬化的關(guān)系尚無(wú)定論，相信隨著研究的深入將會(huì)有更多的脂肪因子會(huì)被發(fā)現(xiàn)，明確它們?cè)谛难芗膊≈械木唧w作用機(jī)制，將為心血管疾病治療開辟一條新的方向。

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