艾司奧美拉唑鎂腸溶微丸型片劑的制備

孫洋洋 劉俊

摘 要：目的：針對(duì)艾斯奧美拉唑美腸溶片制備方法進(jìn)行分析；方法：采用流化床包衣技術(shù)設(shè)備來進(jìn)行藥物的制備；結(jié)果：增塑劑含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)控制在25%左右，耐酸性會(huì)隨片及輔料的質(zhì)量不斷增加而上升，所以增塑劑的用量也可以讓片劑耐酸力得到改善，同時(shí)也可以避免片劑脆度過高的問題；結(jié)論：經(jīng)過本文工藝所制成的藥片釋藥性符合工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

關(guān)鍵詞：藥劑學(xué)；微丸壓片；響應(yīng)曲面法；艾司奧美拉唑鎂；耐酸力；腸溶微丸

艾斯奧美拉唑美最早推出于2002年，是奧美拉唑的一種異構(gòu)體，也是全球首先采用氧化和曾工藝的質(zhì)子泵抑制劑藥物，和原有的奧美拉唑藥物相比起來，其有著更為長久的抑酸療效，同時(shí)用藥量也大幅減少。但是艾斯奧美拉唑美藥物非常容易在酸性環(huán)境下出現(xiàn)降解反應(yīng)，直接服用可能直接在胃中完成整個(gè)反應(yīng)過程所以需要制成腸溶劑，保證藥效的正常發(fā)揮?，F(xiàn)在我國有兩種艾斯奧美拉唑美藥物，分別是長榮膠囊和腸溶片，而腸溶片則采用了微丸壓片工藝，所以技術(shù)難度較高，在制藥過程中，包衣膜可能會(huì)出現(xiàn)一定的改變，但不能出現(xiàn)破裂，否則將會(huì)導(dǎo)致藥物的耐酸性受到嚴(yán)重影響。本文針對(duì)其制備工藝進(jìn)行了簡要分析。

1 儀器與材料

LC-20AT高效液相色譜儀、UV-1800紫外分光光度計(jì)（日本島津公司），Agilent1200高效液相色譜儀（Agilent科技公司），ZRS-8G藥物溶出儀、FT-2000A脆碎度檢查儀、YD-35片劑硬度儀（天大天發(fā)科技有限公司），BSA124S電子天平（德國賽多利斯公司），DPL-Ⅱ制粒包衣機(jī)（重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司），DP30單沖壓片機(jī)（北京國藥龍立科技有限公司），ZPT10旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（遼寧天億機(jī)械有限公司）。艾司奧美拉唑鎂二水合物（METROCHEMAPIPRIVATELIMITED，印度），羥丙甲基纖維素HPMC（E5）]、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑（上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司），羥丙纖維素[HPC（EXF），美國AQUALON公司]，EudragitL30D-55水分散體（德國EVONIK公司），蔗糖丸芯（杭州高成生物營養(yǎng)技術(shù)公司），檸檬酸三乙酯（TEC，蚌埠豐原涂山制藥有限公司），聚山梨酯80（南京威爾化工有限公司），滑石粉（廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司），單-雙硬脂酸甘油酯（湖南爾康制藥股份有限公司），微晶纖維素（MCC105，JRSPHARMAGMBH&CO.KG;，德國），聚維酮（PVPk30）、交聯(lián)聚維酮（PVPP-XL）（德國BASF公司），硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

2 試驗(yàn)方法

2.1 艾斯奧美拉唑鎂的穩(wěn)定性測定

在本次實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，城區(qū)艾斯奧美拉唑鎂二水合物原料108.5mg。將其置于100ml標(biāo)度的兩瓶當(dāng)中，加入75%濃度的乙醇溶液溶解，并搖勻，制成艾斯奧美拉唑儲(chǔ)備液以備使用。

之后稱取約2ml上述儲(chǔ)備液體，加入ph值為11的堿性溶液進(jìn)行稀釋，搖勻，作為濃度起始測試溶液。

另外稱取艾斯奧美拉唑儲(chǔ)備溶液共2ml，用上述75%乙醇溶液和ph值為1、4、6、6.8、7.4和11的硝酸鹽緩沖溶液稀釋，之后進(jìn)行搖勻，在數(shù)個(gè)規(guī)定時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行取樣，按照相應(yīng)的方法對(duì)峰面積進(jìn)行測量，測定艾斯奧美拉唑藥物的含量，對(duì)其在不同酸堿性溶液當(dāng)中的穩(wěn)定性進(jìn)行分析和對(duì)比。

2.2 關(guān)于藥物的制備

2.2.1 載藥微丸。首先稱取羥丙纖維素約10.4g，將其溶解于3：1乙醇純凈水溶液390g當(dāng)中，加入800.26聚山梨酯，以及艾斯奧美拉唑鎂二水合物56.42g以及碳酸鈣18.2g，在正常室溫條件之下進(jìn)行10min的攪拌，高速分散均勻，之后稱取40g糖丸在流化床當(dāng)中，將金鳳頻率調(diào)味25Hz，進(jìn)風(fēng)溫度控制為50℃，經(jīng)過10分鐘預(yù)熱后即可采用硫化床底噴方式來將懸濁液進(jìn)行包衣。在噴液完畢之后經(jīng)過5分鐘干燥，即可獲得載藥微丸。

2.2.2 制備隔離微丸。首先稱羥丙甲纖維素e約523.4g以及羥丙纖維素exf7.8g，之后加入585g乙醇和195g純凈水所組成的混合溶劑當(dāng)中，進(jìn)行分散溶解，加以攪拌。將載藥微丸52.8g置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)頻率20～35Hz，進(jìn)風(fēng)溫度45～55℃，預(yù)熱10min后噴入隔離包衣液進(jìn)行包衣，泵液頻率為6～12Hz。噴液結(jié)束后，降低進(jìn)風(fēng)頻率至15Hz，干燥5min，即得隔離微丸。

2.2.3 腸溶微丸的制備。稱取單-雙硬脂酸甘油酯2.54g加至62.4g熱水中（溫度不低于85℃），攪拌熔融完全，加入聚山梨酯800.51g和適量檸檬酸三乙酯，高速剪切分散2min，加入純化水78g并攪拌至室溫，邊加邊攪拌緩慢倒入169gEudragitL30D-55的水分散體中，攪拌5min，制成腸溶層包衣液。將隔離微丸76.8g置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)頻率25～35Hz，進(jìn)風(fēng)溫度25～35℃，泵液頻率為3～9Hz，噴入腸溶層包衣液進(jìn)行包衣。噴液結(jié)束后，降低進(jìn)風(fēng)頻率至15Hz，干燥5min。將腸溶微丸平鋪于托盤中，于38～42℃熟化2h。將腸溶微丸與相當(dāng)于腸溶微丸質(zhì)量3%的滑石粉混合均勻，備用。

2.2.4 微晶纖維素顆粒的制備。稱取微晶纖維素335g置于流化床中，流化狀態(tài)下采用頂噴工藝噴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的聚維酮K30水溶液制粒，進(jìn)風(fēng)頻率20～30Hz，進(jìn)風(fēng)溫度50～60℃，噴液頻率為20～30Hz，噴液結(jié)束后，干燥至顆粒水分質(zhì)量分?jǐn)?shù)不大于3%。干燥后顆粒采用83μm篩進(jìn)行篩分和整粒，備用。

2.3 含量測定

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：色譜柱用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-磷酸鹽緩沖液（pH值7.3）（每1000mL中含磷酸二氫鈉10.5mmol與磷酸氫二鈉30.0mmol）-水（體積比35∶50∶15）為流動(dòng)相，檢測波長為302nm。艾司奧美拉唑峰的保留時(shí)間應(yīng)不小于3.5min，理論板數(shù)按艾司奧美拉唑峰計(jì)算不低于2000。

3 結(jié)果和討論

在不同的介質(zhì)中，艾斯奧美拉唑的穩(wěn)定性情況如標(biāo)1所示。就如同藥物本身性質(zhì)一樣，其在酸性介質(zhì)當(dāng)中的穩(wěn)定性非常差，很容易出現(xiàn)降解，在堿性介質(zhì)當(dāng)中可以維持較高的穩(wěn)定性，所以在制備和儲(chǔ)存過程中，需要避免接觸酸性輔料，也要避免暴露于酸性環(huán)境當(dāng)中。

在后續(xù)研究中，采用了響應(yīng)曲面法來開展研究，對(duì)于單個(gè)因素和多個(gè)因素之間的交互作用進(jìn)行了分析，其無需多次實(shí)驗(yàn)的開展，具有較高的應(yīng)用效果，將其應(yīng)用到數(shù)值分析當(dāng)中也可以讓分析效率進(jìn)一步提高。在本次研究中艾斯奧美拉唑鎂腸溶片的成型影響要素可以分為三個(gè)方面，例如首先保證增塑劑的質(zhì)量占比得到30%，輔料和微丸之間的質(zhì)量比要達(dá)到2.7：1，并且鴉片壓力達(dá)到10kN以上，在這種情況下，所制備的藥片包衣效果即可得到保證。在后續(xù)試驗(yàn)當(dāng)中，也證明了這種設(shè)計(jì)的合理性，可以適應(yīng)于溶出的要求，藥物的釋放體現(xiàn)出了良好的特點(diǎn)，說明制備工藝已經(jīng)具備良好的重現(xiàn)性。

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