C反應(yīng)蛋白與肥胖在2型糖尿病中的交互作用

徐 冰,全貞玉

(延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉 133000)

作為全球性慢性疾病，糖尿病不僅嚴(yán)重威脅人群的健康及生活質(zhì)量，而且是多種慢性疾病如心血管疾病、代謝綜合征等的危險(xiǎn)因素。近十年來的研究表明C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，是其強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子與危險(xiǎn)因子[1-2]。冠心病合并糖尿病患者血清CRP水平高于正常人及糖尿病患者[3]，并且糖尿病患者更容易罹患冠心病，CRP與包括胰島素抵抗在內(nèi)的代謝綜合征的多組分相關(guān)，并且CRP水平隨著代謝綜合征的異常組分?jǐn)?shù)增加而增加[4]，因此猜測(cè)CRP在一定程度上與糖尿病相關(guān)。肥胖既是糖尿病患病的危險(xiǎn)因素，又參與炎癥反應(yīng)過程，因此本研究探討血清CRP與2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)的相關(guān)性及CRP與肥胖在T2DM發(fā)病中的交互作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

為2011年5月至2012年2月進(jìn)行社區(qū)體檢的居民，排除資料不完全及數(shù)據(jù)錄入異常者，最后分析的研究對(duì)象為1435名。

1.2 體格測(cè)量

受檢者于清晨空腹安靜狀態(tài)下進(jìn)行。測(cè)量身高、體重時(shí)，受檢者脫去鞋、帽、外衣，身高以cm為單位，體重以kg為單位，取小數(shù)點(diǎn)后一位，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。測(cè)量血壓前至少安靜休息5 min，被測(cè)量者取坐位于上臂內(nèi)側(cè)肱動(dòng)脈處用水銀柱式血壓計(jì)測(cè)量。

1.3 血液生化測(cè)量

受檢者空腹10 h后靜脈采血3 mL，PPI型全自動(dòng)生化分析儀(德國羅氏公司)測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、CRP、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用世界衛(wèi)生組織WHO(1999年)提出的糖尿病診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)[5]：1)在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L;2)FPG≥7.0mmol/L;3)葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，無糖尿病癥狀者，需改日重復(fù)檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)的分析應(yīng)用SPSS 24.0軟件。血清CRP分為四分位組，第一分位組(Q1)CRP<0.42 mg/L，第二分位組(Q2)CRP為0.42～0.82 mg/L，第三分位組(Q3)CRP為0.83～1.83 mg/L，第四分位組(Q4)CRP>1.83 mg/L。因TG、CRP呈正偏態(tài)分布使之進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換以服從正態(tài)分布，正常組和糖尿病組各項(xiàng)指標(biāo)間的比較采用t檢驗(yàn)。不同血清CRP水平的各項(xiàng)代謝指標(biāo)間的比較采用方差分析，趨勢(shì)檢驗(yàn)采用線性回歸分析。不同血清CRP水平T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)及CRP與BMI交互作用采用Logistic回歸分析。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各項(xiàng)指標(biāo)一般情況

正常組和糖尿病組各項(xiàng)指標(biāo)一般情況及比較結(jié)果顯示,糖尿病組年齡、BMI、SBP、TC、TG、CRP均高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

2.2 不同血清CRP水平的各項(xiàng)代謝指標(biāo)情況

隨著血清CRP水平的升高，糖尿病的患病率逐漸增高。年齡、BMI、SBP、TC、TG、LDL-C、FPG隨著血清CRP水平升高而升高，HDL-C隨血清CRP水平升高而降低(P趨勢(shì)<0.05)(見表2)。

2.3 不同血清CRP水平的T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)

未調(diào)整時(shí)，血清CRP第四分位組糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)是第一分位組的2.25倍(95%CI1.295～3.923)，且隨著CRP水平的升高，糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)也升高。調(diào)整性別、年齡、BMI、血脂、血壓、血清CRP與T2DM不再存在相關(guān)性(P>0.05)(見表3)。

2.4 CRP與肥胖在T2DM患病中的交互作用

未調(diào)整時(shí)，肥胖組且GGT上四分位組糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)是體重正常組且GGT下四分位組的3.04倍(95%CI1.384～6.671);調(diào)整年齡性別，肥胖組且GGT上四分位組糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)是體重正常組且GGT下四分位組的2.76倍(95%CI1.242～6.135)(見表4)。

表 1 正常組和糖尿病組各項(xiàng)指標(biāo)一般情況及比較

*與正常組比較,P<0.05

表 2 不同血清CRP水平的各項(xiàng)代謝指標(biāo)的變化情況

表 3 不同CRP水平的T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)及95%可信區(qū)間

注：模型1：未調(diào)整；模型2：調(diào)整性別、年齡、民族、BMI；模型3：在模型2的基礎(chǔ)上調(diào)整TC、TG、HDL-C、LDL-C；模型4：

在模型3的基礎(chǔ)上調(diào)整SBP和DBP

表 4 GGT與肥胖T2DM患病中的交互作用

注：模型1：未調(diào)整；模型2：調(diào)整性別、年齡。

3 討 論

糖尿病是一種以高血糖和(或)由于胰島素分泌不足導(dǎo)致三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂為特征的慢性代謝性疾病，發(fā)病受遺傳、環(huán)境和生活方式等多種因素影響。胰島素抵抗和胰島素分泌減少被認(rèn)為是引起T2DM的主要原因，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確。隨著對(duì)糖尿病的進(jìn)一步研究，有學(xué)者認(rèn)為T2DM還是一種先天性免疫性疾病[6]和低度炎癥性疾病[7]。CRP是機(jī)體在炎癥、組織損傷時(shí)短時(shí)大量增加，繼發(fā)于細(xì)胞因子增高并受其調(diào)節(jié)，由肝細(xì)胞合成的急性期蛋白。有研究表明[4,8-9]炎癥過程是胰島素抵抗的一部分，并且推動(dòng)胰島素抵抗向糖尿病發(fā)展,這也解釋了糖尿病人群中心血管疾病的高患病風(fēng)險(xiǎn)。

本研究顯示，糖尿病人群的年齡、BMI、SBP、TC、TG、CRP水平均高于正常人，隨著血清CRP水平的升高，糖尿病的患病率逐漸增高。與另一項(xiàng)關(guān)于CRP與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的病例對(duì)照研究[6]的結(jié)果大體相同。BMI、SBP、TC、TG、LDL-C、FPG隨著血清CRP水平升高而升高，HDL-C隨血清CRP水平升高而降低。未調(diào)整混雜因素時(shí)，高水平血清CRP存在著高糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整混雜因素后，血清CRP與T2DM不再存在相關(guān)性。CRP與肥胖在T2DM的發(fā)病中存在交互作用，這與之前的病例對(duì)照研究結(jié)果[6]一致。在老年人群中進(jìn)行的炎癥因子與糖代謝異常的隊(duì)列研究中，CRP是多個(gè)炎癥因子中在調(diào)整混雜因素前后均與包括糖尿病在內(nèi)的糖代謝異常有關(guān)的炎癥因子。

多種機(jī)制涉及T2DM與CRP之間的相關(guān)性，肝臟作為葡萄糖代謝和合成的重要場所，在維持血糖正常水平方面發(fā)揮重要作用。CRP為肝合成的急性期蛋白，在肝細(xì)胞及機(jī)體炎癥、組織損傷時(shí)會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變。低度炎癥是T2DM進(jìn)展的標(biāo)志，病理學(xué)表現(xiàn)為大血管和微血管的損傷，這種炎癥狀態(tài)與細(xì)胞因子的增加密切相關(guān)，干擾胰島素信號(hào)的正常傳導(dǎo)，是胰島β細(xì)胞長期處于高血糖濃度中受到損害作用的重要原因[10]。白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6,IL-6) 、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)CRP的產(chǎn)生，而CRP則通過誘導(dǎo)胰島素受體-1絲氨酸磷酸化，從而損傷促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的胰島素信號(hào)通路，并且導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)展[11]。胰島素不僅可以降低血糖，還會(huì)在轉(zhuǎn)錄水平發(fā)揮非特異性抑制作用從而抑制CRP的產(chǎn)生，而T2DM的胰島素抵抗、胰島素分泌減少及敏感性下降的狀態(tài)反而會(huì)促進(jìn)CRP的合成[12]，高血糖狀態(tài)還會(huì)促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌IL-6增加，后者作用于肝臟使其大量合成CRP[7]。脂肪組織也會(huì)分泌大量IL-6促進(jìn)CRP的合成，這也可能是介導(dǎo)糖尿病患者炎性細(xì)胞因子升高的機(jī)制之一。

綜上所述，CRP與T2DM之間存在相關(guān)性，但CRP不是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，這種相關(guān)性受多種因素影響，可以作為篩查T2DM高危人群及T2DM患病人群心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的臨床參考指標(biāo)之一。

[1] 高閱春，李全，何繼強(qiáng),等.超敏C反應(yīng)蛋白水平與冠心病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012,15(8)：840-843.

[2] KABLAK-ZIEMBICKA A,PRZEWLOCKI T,SOKOOWS-KI A,et al.Carotid intima-media thickness,hs-CRP and TNF-α are independently associated with cardiovascular event risk in patients with atherosclerotic occlusive disease[J].Atherosclerosis,2011,214(1):185-190.

[3] 王振華，龍莉娟，趙鋼,等.冠心病合并2型糖尿病與血漿Omentin-1及IL-6、hs-CRP的相關(guān)性[J].實(shí)用心腦肺血管雜志，2011,19(9)：1451-1453.

[4] FR?HLICH M，IMHOF A，BERG G,et al.Association between C-reactive protein and features of the metabolic syndrome:a population-based study[J].Diabetes Care,2000,23(12):1835-1839.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中國糖尿病雜志,2012,20(1)：87-123.

[6] PRADHAN A D，MANSON J E,RIFAI N,et al.C-reactive protein,interleukin 6,and risk of developing type 2 diabetes mellitus[J].JAMA,2001,286(3):327-334.

[7] 張曉旸，李興.內(nèi)脂素、高敏C反應(yīng)蛋白與2型糖尿病的關(guān)系研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010,16(15):2333-2336.

[8] ALI S，KHAN M A.CRP,an inflammatory biomarker in type 2 diabetes[J].J Postgrad Med Inst,2015,29(1):18-23.

[9] FESTA A,D’AGOSTINO R Jr,HOWARD G,et al.Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome.The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRIS)[J].Circulation,2000,102(1):42-47.

[10] ROBERTSON R P.Chronic oxidative stress as a central mechanism for glucose toxicity in pancreatic islet beta cells in diabetes[J].J Biol Chem,2004,279(41):42351-42354.

[11] D’ALESSANDRIS C,LAURO R,PRESTA I,et al.C-reactive protein induces phosphorylation of insulin receptor substrate-1 on Ser307 and Ser 612 in L6 myocytes,thereby impairing the insulin signalling pathway that promotes glucose transport[J].Diabetologia,2007,50(4):840-849.

[12] 楊東勝.瑞舒伐他汀對(duì)2型糖尿病患者血清淀粉樣蛋白A及高敏C反應(yīng)蛋白的影響[J].河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012,24(3)：278-279.