致心律失常性右室心肌病與體育運動

張穎， 周建中

致心律失常性右室心肌?。ˋRVC），又稱致心律失常性右室發(fā)育不良心肌病（ARVD/C），是一種罕見的、以心律失常和心源性猝死風險增加為特征的原發(fā)性心肌疾病。ARVC為一種常染色體顯性遺傳病，主要病變部位位于右心室，但也可有不同程度左室病變，甚至可以左室病變?yōu)橹鱗1]，其病理特征為心室內的心肌萎縮和被纖維脂肪組織替代，片狀炎癥細胞通?？稍趬乃赖男募〖毎邪l(fā)現(xiàn)，提示著ARVC可能有免疫系統(tǒng)的參與[2,3]。ARVC是運動員和年輕人中心臟驟停最主要的原因之一，男女患病比例為3:1，其患病率預計為1/5000[4,5]，在大多數的患者身上都可以發(fā)現(xiàn)突變基因[6]，一旦有直系親屬確診為ARVC，近親進行突變基因檢測有必要的，但檢測復雜，可行性受限[7]。目前ARVC的通用的診斷標準為2010年由歐洲ARVC國際專家組確定診斷標準[8]，治療也主要以對癥治療為主，無根治性解決方案[9]，早期發(fā)現(xiàn)并給予適當干預很重要，12導聯(lián)心電圖初篩簡單可行，可減少運動員猝死的風險[10]。早期由于三級轉診制度ARVC的死亡率被高估，近期在以社區(qū)人群為研究對象的臨床研究發(fā)現(xiàn)，ARVC的每年死亡率小于1%[11,12]。體育運動可引起ARVC患者惡性室性心律失常，增加青少年和年輕人ARVC患者心臟驟停的風險，是疾病發(fā)生、發(fā)展的重要的環(huán)境因素。目前國內關于運動與ARVC相關研究及報道較少，現(xiàn)就運動與ARVC相關研究和進展進行綜述。

1 ARVC患者與體育運動的研究現(xiàn)狀

1.1 心源性猝死與運動Corrado等[13]于1979年～1999年對150

萬12～35歲意大利人進行了前瞻性隊列研究，對所有猝死的年輕人都進行了尸體解剖，首次報道AVRC和運動的關系。結果發(fā)現(xiàn)，運動員猝死風險是非運動員的2.5倍，運動員主要猝死原因為ARVC、冠狀動脈疾病、冠狀動脈先天性異常；非運動員猝死主要原因為冠狀動脈疾病、心肌炎、ARVC；特別是在ARVC患者中，運動員是非運動員死亡率的五倍。進而得出結論，在年輕體育運動員中，由于一些平常不易被發(fā)現(xiàn)的心肌疾病，運動可能導致心臟驟停從而增加猝死風險，在高危人群中有效篩查這些疾病是有必要的。Maron等[14]對美國27年內（1980～2006年）發(fā)生猝死事件的1866名運動員進行了分析（包括85例心臟驟停幸存者），其中1049例被認定與心血管疾病相關，在這1049例患者中，病因以肥厚型心肌病最為常見（251人），其次為冠狀動脈發(fā)育異常（119人），心肌炎（41人），ARVC（30人）等其他心血管疾病。發(fā)生猝死事件的運動員多為籃球或者足球運動員（630人），提示運動的程度的增加可能會增加運動員發(fā)生心源性猝死風險。Naneix等[15]通過對534名猝死的法國成年人的尸體解剖結果進行分析發(fā)現(xiàn)（1985～2009年），男性發(fā)生猝死是女性2倍，66.1%死者病因與心血管相關，最常見病因是冠狀動脈疾?。?4.5%），心肌病（9%），ARVC（2.6%）等其他心血管因素。同樣在兒童中，運動的增加也可加速加速右心室的重構[16]?？偟膩碚f，來自法醫(yī)學的證據，都提示著運動可以增加年輕人和運動員心源性猝死的風險。

1.2 不同運動程度對ARVC患者的影響為了研究不同運動程度對ARVC患者影響，Ruwald等[17]于2001年～2010年在18個中心對北美108例AVRC先證者（家族里首先被發(fā)現(xiàn)患ARVC者）進行了回顧性研究。按照運動量的不同，108名患者被分為不運動組、休閑運動組、專業(yè)運動組。結果顯示：專業(yè)運動組以男性為多見，診斷出ARVC年齡更小，V1～V3導聯(lián)更容易出現(xiàn)倒置T波，左右心室容積也更大，室性心動過速/死亡的風險增加了2倍。71%的專業(yè)運動組受試者存在可誘導的室性心律失常/室顫，然而不運動組和休閑運動組分別為32%和 44%。但是，三組的植入型心律轉復除顫器（ICD）植入率、右室射血分數基線并無統(tǒng)計學差異。不運動組和休閑運動除了相比組在右室容積上有差異，其余指標均無明顯統(tǒng)計學差異。進而得出結論，專業(yè)運動可使ARVC患者更早出現(xiàn)臨床癥狀，增加室性心動過速和死亡風險。休閑運動相比不運動，不會更早出現(xiàn)臨床癥狀和增加室性心動過速和死亡風險。但是總的來說，ARVC患者本身室性心動過速和死亡風險就較常人高[18]。但文章為回顧性研究，總樣本量較少，運動程度也是通過問卷調查讓患者自己選擇，可能存在一定的誤差。

2 突變基因攜帶者與體育運動的研究現(xiàn)狀

2.1 運動對ARVC基因攜帶者的影響Saberniak等例[19]于2014年報道了對110例研究受試者進行了橫斷面研究，包括65例已確診ARVC的受試者和45例ARVC相關突變基因攜帶者的健康人，其中37例被定義為運動員，73名被定義為非運動員。結果發(fā)現(xiàn)在所有研究對象中，運動員比非運動員左室和右室射血分數低，室性心律失常發(fā)生更頻繁，這種情況特別是在年輕的運動員中更常見。運動員ICD植入年齡更小，運動觸發(fā)型室性心律失常也更常見。最終因心力衰竭進行心臟移植的五名患者，均為運動員，其中四人存在不可轉復的室性心律失常。進而得出結論，運動加速了ARVC患者以及ARVC相關突變基因攜帶者的病程進展，增加了不良事件發(fā)生率，在ARVC患者以及突變基因攜帶者的健康人中限制運動是有必要的。

2.2 不同運動程度對ARVC基因攜帶者的影響為了研究運動對ARVC相關突變基因攜帶者的影響，2013年，James等例[20]報道了來自51個家庭的87例橋粒蛋白突變基因攜帶者（76例研究對象突變基因為PKP2、7例為DSG2、3例為DSP、1例為DSC2）的隨訪結果。隨訪從受試者十歲開始，受試者運動的強度（輕、中、重）和持續(xù)時間（耐力、非耐力）被詳細的記錄，每年隨訪一次。最終三分二的受試者符合ARVC診斷標準，45%的受試者在隨訪期間內出現(xiàn)過至少一次危及生命的室速/室顫，12%受試者出現(xiàn)了心力衰竭，2%受試者因室性心動過速進行了心臟移植。攜帶突變基因的耐力運動者相較于非耐力運動者更傾向于成為先證者，也更傾向于出現(xiàn)各種各樣的心血管疾病臨床表現(xiàn)，并且出現(xiàn)這些臨床癥狀的年齡也更小，發(fā)生難復性心律失常的風險更高，耐力運動者在隨訪中更容易發(fā)展成為ARVC。在出現(xiàn)臨床癥狀之前，隨著運動量的增加，受試者更傾向于發(fā)展成為ARVC。在隨訪過程中，發(fā)生心力衰竭的均為耐力運動者。年輕人和耐力運動者更易發(fā)生室速/室顫，但是對于那些未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的耐力運動者，減少運動量的也可相應減少室速/室顫發(fā)生率。從而得出結論，運動的增加，更容使突變基因攜帶者發(fā)展為ARVC，發(fā)生心力衰竭的可能性也增加，減少體育運動也許能延緩疾病AVRC進展。

2.3 運動對PKP2基因攜帶者的影響為了研究運動強度對于PKP2基因（一種北美ARVC患者最常見的突變基因）攜帶者的影響，Sawant等[21]于2015年報道了對北美十個家庭的28名PKP2基因攜帶者的臨床研究。研究起點從受試者十歲開始，受試者運動的強度（輕、中、重）和持續(xù)時間（耐力、非耐力）被詳細的記錄，該研究首次采用美國心血管協(xié)會（AHA）的標準[22]將體育鍛煉量化，并將AHA推薦的最低運動量作為比較基線。結果顯示，在所有受試者中，53%的受試者為耐力運動員，46%受試者符合ARVC診斷，29%受試者植入了ICD，21%受試者出現(xiàn)過至少一次室速/室顫。運動員更易發(fā)展為ARVC，左室射血分數更低，所有受試者中最終只有1名運動員發(fā)展為左心室功能不全。在隨訪過程中發(fā)生室速/室顫均為耐力運動員。低于美國心血管協(xié)會（AHA）推薦的最低運動量[22]的7個受試者，只有一人符合ARVC，且該受試者沒有明顯室性心律失常和明顯的心臟結構異常，并且這些受試者右室射血分數也更高。在已經符合ARVC診斷標準和發(fā)生室速/室顫受試者中，大多數人的運動量均高于AHA推薦的最低運動量。在運動強度方面，中等強度運動的受試者發(fā)展成為ARVC發(fā)生率是低于推薦最低量運動至少2倍。研究也發(fā)現(xiàn)青少年的運動量是最低推薦運動量的4倍，意味著他們的運動量比較大。進而得出結論，在PKP2基因攜帶者中，耐力運動和高強度運動往往意味著更差的結局。那些運動量低于AHA推薦的最低運動量的攜帶者，有著更好的結局。當受試者第一次發(fā)生室速/室顫或者診斷出ARVC時，其累計運動量是AHA推薦的最低運動量的數倍，那些發(fā)展成為ARVC的年輕人的運動強度更高。這些結論都指出對于PKP2基因攜帶者應該限制運動的強度和時間，而不是應該建議患者遵循AHA的意見。但是該研究只是針對于PKP2突變基因攜帶者，而是否適用于其他的基因型還需要進一步前瞻性、大樣本研究。

3 ARVC與運動相關基礎研究

為了研究減輕心室負荷是否可以減緩ARVC進展，F(xiàn)abritz等[23]在ARVC小鼠模型上進行了相關實驗并得出結論，降低負荷療法可減緩患ARVC小鼠進展。Kirchhof等[24]通過對轉基因小鼠的研究得出結論，基因突變和運動在加速ARVC發(fā)生、進展有著重要作用。

4 ARVC與運動相關指南

根據現(xiàn)有的臨床及基礎研究證據，美國和歐洲相關指南也給出了ARVC與運動的相關建議。歐洲ARVC國際專家組關于ARVC與運動的相關建議[9]：①診斷明確者不應參加競技類或者耐力活動（Ⅰ級）；②診斷明確者不應參加競技類或者耐力活動，休閑低強度運動可能除外（ⅡA級）；③無臨床表現(xiàn)的健康基因攜帶者（ⅡA級）或基因型不明確（ⅡB級）的 ARVC家庭成員可考慮限制參加體育活動。美國AHA年關于AVRC與運動員建議[25]：①對于ARVC診斷明確的運動員不可參加競技類運動，只可以參加低強度的1A類運動（ⅢC）；②對于處于ARVC診斷標準邊緣的運動員不可參加競技類運動，只可以參加低強度的1A類運動（ⅢC）；③對于可能診斷為ARVC運動員不可參加競技類運動，只可以參加低強度的1A類運動（ⅢC）；④因為可能會發(fā)生的并發(fā)癥，不推薦以繼續(xù)參加競技類運動為目的患有ARVC的運動員預防性植入ICD（ⅢC）[26]。

5 小結與展望

總的來說，ARVC是一種罕見的遺傳性疾病，雖然總的來說預后較好，若干預不當，會造成嚴重的后果。目前來說，作為臨床工作者，早期診斷并給予正確的干預措施是我們的首要工作。體育運動與ARVC相關性已經得到來自基礎實驗和臨床研究的證實，但具體機制還沒有公認的答案，運動可使突變基因攜帶者更容易發(fā)展為ARVC，對于已經發(fā)展為ARVC的患者減少體育運動是有益的，已有臨床證據顯示針對于沒有攜帶突變基因的ARVC患者近親雖不需要行特殊治療，但也需要限制運動[18]。但這些研究均或多或少的存在著一些問題，缺乏高質量的循證醫(yī)學證據，目前關于ARVC推薦運動量也沒有定論，只是籠統(tǒng)的推薦減少運動量，為了更清楚的了解ARVC與運動的關系，還需要多中心、更大樣本的研究。