脊柱結(jié)核抗結(jié)核藥物化學治療的思考

蔣瑞華 肖和平

脊柱結(jié)核為常見的肺外結(jié)核，在骨與關(guān)節(jié)結(jié)核中發(fā)病率居首位，約占40%～50%[1]。脊柱結(jié)核以青壯年患者居多，危害性較大，如不及時診治，極易累及椎管，產(chǎn)生脊髓、神經(jīng)壓迫，致殘率較高[2]。目前對脊柱結(jié)核治療原則達成的初步共識是：全身營養(yǎng)支持治療是基礎(chǔ)，藥物治療是根本措施，手術(shù)治療是輔助手段。筆者將就脊柱結(jié)核治療的根本——抗結(jié)核藥物化學治療(簡稱“化療”)中大家比較關(guān)心的問題談?wù)劰P者的一些認識。

一、脊柱結(jié)核化療的難點

1. 早期診斷與早期治療：脊柱結(jié)核作為最常見的肺外結(jié)核之一，盡管有部分患者需要進行手術(shù)治療，但其治療的根本措施仍然是抗結(jié)核化療，所以更傾向于內(nèi)科疾病范疇。早期的診斷和化療可有效終止脊柱結(jié)核病變的進展，防止并發(fā)癥的發(fā)生，可避免或降低手術(shù)治療的概率[3]。脊柱結(jié)核因病程進展緩慢，早期癥狀輕、不典型而常被忽視，加之患者多首診于綜合性醫(yī)院，使脊柱結(jié)核的早期診斷率偏低。

隨著現(xiàn)代診斷技術(shù)的進步，脊柱結(jié)核早期診斷成為可能，脊柱結(jié)核典型的影像學表現(xiàn)(椎間隙變窄、骨質(zhì)破壞、膿腫形成、后凸畸形等)，結(jié)合病變活動期血紅細胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白水平明顯增高，以及結(jié)核菌素皮膚試驗(PPD試驗)檢查和(或)γ-干擾素釋放試驗等檢測呈陽性反應(yīng)，可以高度懷疑罹患脊柱結(jié)核。盡管缺乏脊柱結(jié)核的病理學、細菌學確診依據(jù)，在目前形勢下對于那些懷疑罹患脊柱結(jié)核的患者，在完善上述相關(guān)檢查后，綜合性醫(yī)院骨科醫(yī)師與結(jié)核病專業(yè)機構(gòu)醫(yī)師共同甄別，仍可使多數(shù)患者獲得較為明確的臨床診斷，積極開始進行早期抗結(jié)核化療。CT引導下穿刺活檢術(shù)安全、快捷，病理陽性率達93.3%[4]，是目前脊柱結(jié)核確診的主要手段。穿刺獲得的標本，可采用GeneXpert MTB/RIF系統(tǒng)進行結(jié)核分枝桿菌檢測與對利福平耐藥相關(guān)的rpoB基因突變檢測，以盡早診斷并發(fā)現(xiàn)是否存在對利福平耐藥[5]，有利于指導后續(xù)治療。

2. 脊柱結(jié)核化療的特點：脊柱結(jié)核絕大多數(shù)繼發(fā)于肺結(jié)核，多經(jīng)血行播散傳播，常并發(fā)有其他部位的結(jié)核病變；脊柱病變常發(fā)展為寒性膿腫、竇道，病變局部循環(huán)障礙，導致抗結(jié)核藥物滲透至病變椎體的濃度較肺組織低，部分脊柱結(jié)核患者因畸形、功能障礙、寒性膿腫等需要進行聯(lián)合手術(shù)治療或局部用藥，這些特點決定了脊柱結(jié)核的化療既要遵循 “早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律和全程”的原則，又要在化療的開始時間、藥物選擇、療程、圍手術(shù)期治療等方面有別于其他肺內(nèi)外結(jié)核。

二、脊柱結(jié)核化療及聯(lián)合手術(shù)治療適應(yīng)證的選擇

回顧歷史，脊柱結(jié)核單純化療和手術(shù)聯(lián)合化療的選擇就曾存在巨大爭議。因此，從1965年開始，英國醫(yī)學研究委員會在亞非地區(qū)進行了脊柱結(jié)核治療的對照研究，其基本的結(jié)論是：從病灶治愈的角度講，單純化療和手術(shù)聯(lián)合化療療效相近，手術(shù)治療可縮短病灶骨融合時間、減少后凸畸形。隨著對結(jié)核病發(fā)病機制的認識不斷深入和抗結(jié)核藥物研究的進步，有關(guān)脊柱結(jié)核單純化療療效滿意的報道不斷增多[6-7]。

郝蓉美等[8]認為影像學檢查符合以下條件的脊柱結(jié)核患者可考慮行單純化療：(1)單椎體中央型結(jié)核，椎體丟失高度<1/2椎體高度；(2)雙椎體邊緣型結(jié)核，每個椎體丟失高度<1/3椎體高度；(3)椎體附件結(jié)核但無椎管侵犯；(4)無椎旁膿腫或膿腫較小(椎旁膿腫不超過鄰近椎體)，無特殊部位膿腫(如咽后壁及腰大肌膿腫)，B超、CT掃描顯示無分隔，病灶密度及CT值為非液性與實性混雜信號；(5)無神經(jīng)功能障礙，或有神經(jīng)癥狀但影像學檢查證實無明顯壓迫；(6)無明顯后凸畸形；(7)無明顯椎間失穩(wěn)。但患者對脊柱結(jié)核的認知程度、體質(zhì)及免疫狀態(tài)、心理及營養(yǎng)狀態(tài)、是否并發(fā)其他疾病等，都將對治療效果產(chǎn)生不同的影響，在臨床實際工作中，還需要綜合考慮才能做出更為合理的選擇。

薛海濱等[9]認為對脊柱結(jié)核單純化療應(yīng)予以重視，對于病灶本身，包括死骨、竇道、膿腫等絕大多數(shù)可通過單純化療治愈，手術(shù)主要針對由病灶造成的并發(fā)癥，比如截癱、畸形或劇烈疼痛等。在脊柱不伴畸形或輕度畸形、局部疼痛不嚴重或無神經(jīng)損傷的患者中，單純化療相對于手術(shù)治療能夠顯示出明顯的優(yōu)勢。

需要指出，嚴格限定脊柱結(jié)核單純化療或手術(shù)治療的適應(yīng)證是非常復雜和困難的，因為脊柱結(jié)核的治療不僅涉及治療結(jié)果(能否治愈)，還涉及治療過程(是躺著在痛苦中漫長的療程中治愈，還是通過手術(shù)得到更快的治愈)；不僅涉及近期療效，還涉及遠期療效(比如殘留中度至重度畸形，近期效果是可以接受的，但遠期可能出現(xiàn)更為棘手的問題)；不僅看到手術(shù)的優(yōu)勢，也要看到手術(shù)的風險和不菲的花費等。很多患者通過單純化療和手術(shù)聯(lián)合化療都可達到治愈，兩者各有利弊。哪種方式更好，需要從不同角度、根據(jù)不同標準，以及更長期的隨訪效果等進行綜合評定。

三、脊柱結(jié)核抗結(jié)核化療方案的制定與療程

脊柱結(jié)核可選擇和使用的化療藥物與其他類型結(jié)核病無異，主要分為一線藥物、二線藥物和其他類別抗結(jié)核藥物。脊柱結(jié)核與其他類型結(jié)核病一樣，抗結(jié)核化療方案的制定、抗結(jié)核藥物的選擇和使用取決于患者的既往用藥史(如初治、復治)、致病結(jié)核分枝桿菌的耐藥情況及患者的依從性等三大要素。

根據(jù)《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[10]關(guān)于肺結(jié)核的化療規(guī)定，無論初治還是復治結(jié)核病(國家的復治化療方案僅針對首次復治結(jié)核病，而非接受反復多次抗結(jié)核藥物治療的復治者)，在未獲得藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果的情況下均推薦使用一線抗結(jié)核藥物，脊柱結(jié)核也應(yīng)該遵循這一原則。給藥途徑一般采用口服用藥，除非患者因為禁食或嚴重胃腸道反應(yīng)等不能接受口服用藥。需要接受外科手術(shù)治療的脊柱結(jié)核患者，在圍手術(shù)期可以考慮給予靜脈用藥，亦可根據(jù)病情適當延長靜脈用藥的時間。臨床上常常因為脊柱病變廣泛、嚴重或伴有嚴重并發(fā)癥(如椎體旁膿腫破潰等)而采用1～2個月甚至更長時間的靜脈給藥，以提高病變局部的血藥濃度，增進治療效果，但目前尚缺乏循證醫(yī)學的證據(jù)，值得進一步探索。

患者因年老、體弱，或因藥物過敏反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎疾病等不能耐受一線抗結(jié)核藥物或一線抗結(jié)核藥物不足以組成有效的脊柱結(jié)核化療方案時，可酌情選用二線抗結(jié)核藥物。可能由于吡嗪酰胺的不良反應(yīng)，有報道僅將其作為初治脊柱結(jié)核的備選藥物，如3H-R-S-E(Z)/9～15H-R-E[11]。筆者認為，吡嗪酰胺應(yīng)該是所有類型結(jié)核病的必選藥物，初治脊柱結(jié)核更不能例外，除非藥敏試驗證實對吡嗪酰胺耐藥或患者不能耐受。

根據(jù)WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南(2008年緊急修訂版)》[12]關(guān)于耐藥結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)的要求，筆者特別強調(diào)復治脊柱結(jié)核必須常規(guī)開展藥敏試驗，參照試驗結(jié)果選擇用藥。對非利福平耐藥的耐藥脊柱結(jié)核采用順序選藥法，而對利福平耐藥的各型耐藥脊柱結(jié)核則應(yīng)參照《耐藥結(jié)核病化學治療指南(2015)》[13]的五步選藥法，進行抗結(jié)核藥物的篩選；對于耐多藥脊柱結(jié)核亦可采用WHO《耐藥結(jié)核病治療指南(2016年更新版)》[14]最新的抗結(jié)核藥物分組選擇核心藥物，組成有效的化療方案，給予個體化抗結(jié)核治療。強化期最好選擇5～6種藥物，其中4種為核心藥物，鞏固期至少4種藥物。無條件獲得藥敏試驗結(jié)果的復治脊柱結(jié)核，可根據(jù)患者的既往用藥史、當?shù)啬退幪攸c和患者對藥物的依從性等情況給予經(jīng)驗性抗結(jié)核藥物治療，方案中至少含有4～5種有效的抗結(jié)核藥物。

孫雯雯等[15]報道128例初治單純化療患者在強化期運用600 mg/d左氧氟沙星聯(lián)合標準方案治療，能夠有效控制骨關(guān)節(jié)結(jié)核的疼痛癥狀和血紅細胞沉降率，降低因保守治療失敗而產(chǎn)生的手術(shù)率。姚黎明等[16]報道35例復治脊柱結(jié)核患者手術(shù)治療后1個月采用H-R-Z-E-Lfx方案強化抗結(jié)核治療，來達到配合手術(shù)短期內(nèi)快速殺滅活躍期結(jié)核分枝桿菌的目的，確保了手術(shù)初期療效。盡管作者報道單純化療和術(shù)后化療在一線抗結(jié)核藥物基礎(chǔ)上加用二線抗結(jié)核藥物可以降低手術(shù)風險，促進術(shù)后愈合，但缺乏臨床多中心、大樣本資料的研究，值得商榷。

不同類型脊柱結(jié)核的抗結(jié)核化療方案和療程一直受到業(yè)界的高度關(guān)注，由于臨床研究結(jié)果的分散，各種類型脊柱結(jié)核的最佳化療方案與療程長期以來懸而未決，國內(nèi)外至今無相關(guān)指南。

目前，臨床研究報道的初治脊柱結(jié)核化療方案主要有以下幾種：(1)有研究將初治化療方案3H-R-S-E(Z)/9～15H-R-E稱之為標準初治化療方案[17]，筆者認為欠妥，與當前國內(nèi)外相關(guān)指南或規(guī)范的定義相悖，故調(diào)整為長程初治化療方案(下同)，療程12～18個月；(2)短程初治化療方案 (2H-R-Z-E/4～6H-R)，療程6～8個月；(3)超短程初治化療方案 (2H-R-Z-E/2～4H-R-E)，療程4～6個月。根據(jù)WHO指南，重癥肺外結(jié)核的化療參照初治涂陽肺結(jié)核的標準初治化療方案即可[18]，但目前臨床上治療初治脊柱結(jié)核的療程往往較長。在缺乏有效臨床研究證據(jù)的前提下，不推薦采用超短程初治化療方案治療初治脊柱結(jié)核。

初治長程化療效果較滿意，但療程長，患者依從性降低，一旦中斷治療或不規(guī)律用藥易導致耐藥的出現(xiàn)。因此以確保療效為前提，盡量縮短療程成為近些年來研究的熱點。國內(nèi)王自立等[19]報道了76例行化療聯(lián)合外科手術(shù)治療的脊柱結(jié)核患者，分別使用超短程、短程、長療程3種化療方案治療；三組間化療療效差異無統(tǒng)計學意義，均無復發(fā)患者，但是藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率不同。分別為：超短程化療5例(18%)、短程化療15例(65%)、長療程化療19例(76%)，隨著療程的延長，不良反應(yīng)發(fā)生率增加。王自立等[20]還報道了185例脊柱結(jié)核患者，分別采用短程(9個月)和超短程(4.5個月)兩種化療方案結(jié)合手術(shù)治療，雖兩組間在后期骨愈合方面差異無統(tǒng)計學意義，但在藥物不良反應(yīng)發(fā)生方面差異有統(tǒng)計學意義。從而證實短程(6～9個月)化療方案在提高患者耐受性、降低藥物不良反應(yīng)、器官損傷方面優(yōu)于長療程化療方案。盡管作者報道短程、超短程化療方案均在配合脊柱結(jié)核手術(shù)治療的前提下取得了較好的療效，但均未就脊柱病變的程度、遠期隨訪的結(jié)果(如復發(fā)率等)進行比較說明。

秦世炳等[21]認為在療程選擇上，12～18個月的標準化療療程仍然是主流；在進一步縮短療程的問題上，有必要就6、9、12、18個月化療療程的療效開展臨床多中心的隨機對照研究，但最根本還是應(yīng)根據(jù)患者不同的臨床特點及自身條件進行個體化治療，以最大限度地保持關(guān)節(jié)功能，預防畸形，減少殘廢。

姚黎明等[16]報道35例復治脊柱結(jié)核患者手術(shù)治療后采用1個月強化治療，其后采用9H-R-E-Z/9～12H-R-Z長療程方案鞏固遠期療效，降低了術(shù)后不愈及復發(fā)的發(fā)生率，總療程達到了19～22個月，療效滿意。李建華等[22]總結(jié)49例耐藥脊柱結(jié)核患者均根據(jù)病情和藥敏試驗結(jié)果制訂個體化的手術(shù)和化療方案；針對單耐藥患者，可適當加大異煙肼或利福平應(yīng)用劑量，并應(yīng)用其他敏感藥物替代治療；對于多耐藥和耐多藥的患者，需根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇其他敏感藥物并添加二線藥物組成五聯(lián)或六聯(lián)化療方案；對于高度可疑廣泛耐藥結(jié)核病患者，需針對性地選擇有效藥物或更改治療方案；所有個體化療時間為 24～36個月，平均(29.5±2.5)個月，取得了比較滿意的臨床療效。

秦世炳等[21]報道國內(nèi)脊柱結(jié)核手術(shù)前化療時間最短為2周，目前業(yè)界普遍能夠接受的術(shù)前化療時間是4周左右，術(shù)后化療時間是12～18個月。筆者認為，脊柱結(jié)核術(shù)前足療程化療有助于控制脊柱病變進展、降低手術(shù)風險，術(shù)后長療程規(guī)律化療有助于術(shù)后恢復，但對于術(shù)前、術(shù)后化療時間仍存在較大爭議。

四、脊柱結(jié)核局部化療的實施

重癥脊柱結(jié)核椎旁膿腫向胸壁、腹壁等破潰形成局限性膿腫，脊柱術(shù)后由于局部積液、積膿，導致傷口不愈、竇道形成，從而影響脊柱結(jié)核的療效。針對上述問題可以行膿腫切開引流，用抗結(jié)核化療藥物稀釋后進行局部沖洗、換藥，以稀釋局部病灶內(nèi)炎癥因子、滲出物和致病菌，減輕組織炎癥反應(yīng)，且化療藥物能直達病灶，殺滅結(jié)核分枝桿菌的作用增強[23]。常規(guī)用異煙肼針劑、利福平針劑、阿米卡星針劑、鏈霉素針劑加生理鹽水稀釋后對局部病灶進行沖洗并浸潤引流條，對局部膿腫進行充分引流、換藥，以加速脊柱結(jié)核治愈。崔旭等[24]將含有左氧氟沙星的聚乳酸-羥基乙酸納米復合材料用于骨關(guān)節(jié)結(jié)核的手術(shù)治療，以提高局部抑菌濃度，防治術(shù)后膿腫的重新形成，很好地修復了骨缺損。

五、脊柱結(jié)核化療的最佳停藥時機

脊柱結(jié)核完成化療療程，或輔助進行病灶清除術(shù)、內(nèi)固定術(shù)等外科手術(shù)治療，并達到以下標準者，可以診斷為脊柱結(jié)核臨床治愈。(1)全身情況良好，無結(jié)核中毒癥狀，局部癥狀消失；(2)脊柱影像學檢查顯示膿腫完全吸收，或已經(jīng)鈣化，竇道閉合，無死骨或僅有少量死骨，病灶邊緣輪廓清晰；(3)血紅細胞沉降率連續(xù)3次檢查，每次間隔>1個月，檢查結(jié)果都在正常范圍；(4)恢復正?；顒雍洼p度工作3～6個月，無病變部位癥狀和體征的反復。此時為停止化療的最佳時機，建議停藥后隨訪觀察至少2年以上。

六、小結(jié)

綜上所述，筆者結(jié)合臨床經(jīng)驗，在中國和WHO結(jié)核病治療相關(guān)規(guī)范和指南[10, 12-14]的基本框架下，針對脊柱結(jié)核的化療提出以下幾點尚不成熟的意見。(1)早期治療：早期治療的基礎(chǔ)是早期發(fā)現(xiàn)和早期確診；(2)藥物選擇：初治和首次復治脊柱結(jié)核推薦選用一線抗結(jié)核藥物，耐藥脊柱結(jié)核根據(jù)中國和WHO公布的耐藥結(jié)核病化學治療相關(guān)指南的要求選擇用藥；(3)化療療程：根據(jù)病情的輕重，化療療程初治脊柱結(jié)核為8～12個月、首次復治脊柱結(jié)核為12～18個月、耐藥脊柱結(jié)核根據(jù)中國和WHO公布的耐藥結(jié)核病化學治療相關(guān)指南的要求選擇合適的療程；(4)耐藥結(jié)核?。喝狈δ退帣z測結(jié)果、經(jīng)反復多次治療的復治脊柱結(jié)核，推薦根據(jù)患者的用藥史、患者對藥物治療的依從性，參照中國和WHO公布的耐藥結(jié)核病化學治療相關(guān)指南的要求，選擇合適的抗結(jié)核藥物和療程；(5)局部用藥：脊柱結(jié)核傷口局部清創(chuàng)、引流、換藥是重癥脊柱結(jié)核治療的重要組成部分；(6)停藥指征：嚴格掌握脊柱結(jié)核停藥指征，完成療程是脊柱結(jié)核停藥的先決條件，脊柱結(jié)核病變影像學動態(tài)觀察的結(jié)果是停藥的重要判斷參數(shù)。

總而言之，脊柱結(jié)核作為常見的肺外結(jié)核正日益受到結(jié)核病領(lǐng)域及骨科領(lǐng)域的關(guān)注，但其治療仍存在許多難題。由于缺乏循證依據(jù)，脊柱結(jié)核診斷性治療和手術(shù)治療的最佳時機等問題，目前仍不十分明確。為了提高患者對化療的依從性和有效降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，短程甚至超短程化療方案值得進行進一步探索和積累資料。希望能夠通過更多的、更深入的臨床研究，就上述問題達成共識。

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