自發(fā)性腦出血繼發(fā)缺血性腦損傷的研究進(jìn)展

顧建軍　王子亮　李天曉

(河南省人民醫(yī)院高級(jí)卒中中心，河南 鄭州 450000)

非外傷性腦出血(intracerebral hemorrhage, ICH)是神經(jīng)外科常見(jiàn)的腦血管疾病，主要包括自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血和自發(fā)性腦實(shí)質(zhì)/腦室出血兩大類，在西方國(guó)家，ICH約占全部卒中的8%～15%，估計(jì)年發(fā)病率為(10～25)/10萬(wàn)[1]。而在我國(guó)，由于高血壓病的發(fā)生率逐漸升高，腦血管病已成為當(dāng)前中國(guó)大部分地區(qū)威脅居民健康的首要因素[2]，ICH估計(jì)年發(fā)病率為(70～105)/10萬(wàn)[3]，并呈逐年上漲的趨勢(shì)。盡管在過(guò)去十幾年里，腦卒中的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和監(jiān)護(hù)、治療手段均取得了一定的進(jìn)步，但I(xiàn)CH的致殘率和病死率還是沒(méi)有明顯的下降[1,4-5]，且缺乏可靠的治療方案，這可能與ICH后繼發(fā)缺血性腦損傷(ischemic brain injury, IBI)也存在一定關(guān)系。本文主要從診斷、發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素和防治等方面對(duì)自發(fā)性腦實(shí)質(zhì)/腦室出血后的繼發(fā)IBI進(jìn)行如下綜述，同時(shí)探討未來(lái)可能的研究方向。

一、診斷方法

隨著磁共振成像技術(shù)的發(fā)展，彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)已能夠十分準(zhǔn)確地檢查到非常小的缺血性病灶。必要時(shí)，進(jìn)行磁共振灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging, PWI)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography, PET)等檢查也有助于迅速明確腦血管和腦血流情況和血腫周圍半暗帶的大小，有助于發(fā)現(xiàn)缺血性腦損傷的危險(xiǎn)因素和預(yù)判ICH的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。既往的影像學(xué)研究，多已表明在ICH血腫周圍存在灌注降低區(qū)域，但均未能證實(shí)血腫周圍存在與原發(fā)出血相關(guān)的IBI病灶[6]。趨向于認(rèn)為是由血腫壓迫、血栓栓塞或血腫毒性代謝產(chǎn)物等導(dǎo)致的血腫周圍繼發(fā)性低灌注和低耗氧區(qū)域[6]。Kang等[7]研究了97例ICH患者發(fā)病后5 d時(shí)的DWI表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)27%患者出現(xiàn)了位于腦干和皮層下白質(zhì)的血腫遠(yuǎn)隔部位缺血灶，其中約4/5為新發(fā)病灶，未在起病3 d內(nèi)的檢查中發(fā)現(xiàn)。約有17%～41% ICH患者存在DWI可見(jiàn)的缺血性改變[7-9]。

二、發(fā)生機(jī)制與相關(guān)危險(xiǎn)因素

1.起病時(shí)血壓急劇升高：ICH發(fā)病時(shí)血壓急劇升高可誘發(fā)顱內(nèi)血管痙攣和閉塞，導(dǎo)致相應(yīng)的供血區(qū)域發(fā)生IBI[8]。ICH后DWI上的缺血灶數(shù)量，與患者發(fā)病時(shí)的平均動(dòng)脈壓具有明顯的相關(guān)性[9]。Arsava等[8]分析了86例ICH患者的資料，其中15例出現(xiàn)了DWI可見(jiàn)的IBI，入院時(shí)動(dòng)脈收縮壓平均為216 mmHg(179～249 mmHg，幾乎均高于180 mmHg)；而未繼發(fā)IBI的患者，入院時(shí)平均動(dòng)脈收縮壓僅170 mmHg(137～198 mmHg，均低于200 mmHg)，兩組患者的血壓具有顯著差異。分析數(shù)據(jù)后提示，在137～249 mmHg區(qū)間，發(fā)病時(shí)動(dòng)脈收縮壓每增高10 mmHg，IBI的風(fēng)險(xiǎn)約增加35%(95% CI：9%～67%)。該研究中絕大多數(shù)的缺血灶位于軟腦膜動(dòng)脈的供血區(qū)域，有別于ICH責(zé)任動(dòng)脈的灌注區(qū)域，也提示發(fā)病初期血壓急劇升高很可能是導(dǎo)致IBI的主要原因之一[8]。

2.降壓過(guò)度：ICH患者的腦血流自身調(diào)節(jié)功能受損，腦血流量對(duì)腦灌注壓的變化極為敏感，ICH急性期過(guò)度降壓治療易于誘發(fā)IBI[9]。Garg等[9]的研究表明，在治療的最初數(shù)小時(shí)，降壓幅度即與IBI的發(fā)生呈現(xiàn)出明顯相關(guān)性。接受降壓治療后，血壓的下降幅度越大，DWI可見(jiàn)的缺血病灶數(shù)量可能也就越多。

3.血腫體積：然而，也有研究認(rèn)為，ICH病灶周圍的低灌注與血壓本身并無(wú)明顯相關(guān)，而主要取決于血腫的大小[10]。Gioia等[10]的研究表明，起病時(shí)的平均動(dòng)脈壓和急性期血壓降低幅度，均與血腫周圍的低灌注程度沒(méi)有明顯的相關(guān)性；認(rèn)為血腫遠(yuǎn)隔部位的DWI低灌注區(qū)可能是由微血管病變引起的偶發(fā)表現(xiàn)；提示當(dāng)血腫較大時(shí)，降壓治療可能需要更為保守，但這還需要相關(guān)的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

4.腦微血管病變：ICH患者最常見(jiàn)的腦微血管病變是動(dòng)脈粥樣硬化和血管淀粉樣變。動(dòng)脈粥樣硬化常影響深部和皮質(zhì)下小動(dòng)脈，使動(dòng)脈壁增厚、變硬和彈性減退；血管淀粉樣變更多地影響腦淺表和軟腦膜小血管，導(dǎo)致管壁退化[11]。腦微血管病變也參與了ICH后IBI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程：病變后的微血管，管壁結(jié)構(gòu)和功能都發(fā)生了變化[12]，并引起腦血流調(diào)節(jié)功能受損、血管內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障破壞、管壁增厚甚至血管閉塞等病理改變[13]，使發(fā)生IBI的閾值降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，腦血管淀粉樣變使小鼠在面對(duì)生理或藥理刺激時(shí)，血管反應(yīng)性明顯下降[12]。因此，過(guò)度降壓和/或微血栓形成更容易誘使已存在腦微血管病變的ICH患者發(fā)生急性IBI。

5.其他可能機(jī)制和危險(xiǎn)因素：顱內(nèi)壓(intracranial pressure, ICP)增高和腦積水可能也是ICH繼發(fā)IBI的危險(xiǎn)因素，已存在腦積水的ICH患者，IBI的發(fā)生閾值較低[4]。血腫體積較大或腦室出血的患者之所以易患IBI，其關(guān)鍵因素也許就是ICP升高。血液成分也參與了ICH繼發(fā)IBI：紅細(xì)胞溶解和釋放出的大量血管活性物質(zhì)導(dǎo)致血管痙攣；血小板及其活化產(chǎn)物在ICH后的炎癥-血栓網(wǎng)絡(luò)中起關(guān)鍵的作用，促進(jìn)局部血栓形成；ICH后的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)也加重了微血管阻塞[4]。

三、防治

由于ICH的病理改變極為復(fù)雜，臨床醫(yī)生有時(shí)容易將患者癥狀和體征的改變簡(jiǎn)單地歸咎于出血，而忽略了IBI的存在。ICH患者一旦出現(xiàn)了DWI可見(jiàn)的低灌注，其預(yù)后不良率(改良Rankin量表≥4分)可提高5倍[9]。早期防治ICH后IBI可能有助于改善患者的預(yù)后。

1.平緩而持續(xù)的降壓治療：ICH與IBI的處理存在原則上的區(qū)別：ICH的治療需要降低血壓，以期控制血腫增大和減輕腦水腫；但對(duì)IBI而言，過(guò)度降壓卻可能導(dǎo)致腦灌注壓和腦血流量進(jìn)一步下降，使原本已處于低灌注狀態(tài)的腦組織缺血加重，甚至梗死。2015年美國(guó)自發(fā)性腦出血管理指南[14]推薦，對(duì)于收縮壓在150～220 mmHg之間且無(wú)急性降壓治療禁忌的ICH患者，將收縮壓緊急降至140 mmHg是安全的(I類推薦，A級(jí)證據(jù))，并有利于改善功能預(yù)后(IIa類推薦，B級(jí)證據(jù))。但近期的急性腦出血降壓治療(anti-hypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage, ATACH)Ⅱ階段研究[15]結(jié)果表明，治療ICH患者，早期將血壓控制到140 mmHg以下(收縮壓目標(biāo)值：強(qiáng)化降壓110～139 mmHgvs標(biāo)準(zhǔn)降壓140～179 mmHg)并未能改善ICH患者的臨床預(yù)后。2013年發(fā)表的急性腦出血強(qiáng)化降壓實(shí)驗(yàn)2(intensive blood pressure reduction in acute cerebral hemorrhage trial 2, INTERACT2)研究[16]結(jié)果也顯示，強(qiáng)化降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓在ICH急性期的主要終點(diǎn)發(fā)生率上沒(méi)有明顯差異(52.0%vs55.6%，P=0.06)；研究還發(fā)現(xiàn)，急性期收縮壓變異性越大的ICH患者，90 d死亡率和致殘率也越高，提示“平緩而持續(xù)的降壓”可能是ICH患者降壓治療獲益的關(guān)鍵[17]。我國(guó)腦出血診治指南[18]推薦，當(dāng)患者收縮壓>180 mmHg時(shí)，可使用靜脈降壓藥物控制血壓，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)調(diào)整降壓速度，160/90 mmHg可作為參考的降壓目標(biāo)值(III級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。在降壓治療期間應(yīng)嚴(yán)密觀察血壓水平的變化，每隔5～15 min進(jìn)行一次血壓監(jiān)測(cè)(I級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。對(duì)于ICH降壓治療的最佳方案，目前仍存在爭(zhēng)議。考慮到ICH急性IBI的高風(fēng)險(xiǎn)，血壓控制目標(biāo)可能不宜設(shè)置太低。

2.明確ICH患者中的IBI高危人群：如上發(fā)生機(jī)制與相關(guān)危險(xiǎn)因素所述，部分ICH患者具有較高的IBI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于下列患者：①I(mǎi)CH急性期曾進(jìn)行過(guò)強(qiáng)化降壓治療；②起病時(shí)血壓超過(guò)180 mmHg，尤其是超過(guò)200 mmHg；③既往已存在腦微血管病變；④出現(xiàn)ICP增高和腦積水，應(yīng)該更加密切地關(guān)注癥狀和體征的改變，一旦出現(xiàn)難以用出血解釋的變化，及時(shí)進(jìn)行DWI檢查有助于發(fā)現(xiàn)IBI。

3.缺血半暗帶概念延伸：缺血半暗帶的概念是針對(duì)缺血性卒中提出的，為缺血性卒中的血壓管理和手術(shù)干預(yù)提供了重要的理論依據(jù)。但I(xiàn)CH的血腫周圍是否存在缺血半暗帶，目前仍沒(méi)有定論。在Zazulia等[19]的研究中，PET腦氧代謝顯像表明血腫周圍不存在典型的缺血灶。然而，缺血半暗帶的核心改變除了血流量下降，還包括缺氧。ICH患者的血腫周圍組織由于線粒體功能受損，氧利用率極低[20]，雖然未形成缺血灶，也部分符合缺血半暗帶的改變。但是也有學(xué)者提出，將血腫周圍的半暗帶稱為代謝紊亂半暗帶可能會(huì)更為合適，血腫周圍半暗帶的主要病理改變是代謝功能紊亂而不是缺血[20]。Powers等[21]的研究也表明，血腫周圍腦組織腦血流下降的程度并不顯著，僅有不到5%的ICH患者腦血流量下降超過(guò)2.7 mL×100 g-1×min-1。代謝紊亂半暗帶的研究對(duì)臨床治療也有一定的參考意義，提示盡早手術(shù)清除血腫或采用藥物中斷血腫周邊腦細(xì)胞的去極化電流、改善腦血糖利用率和抑制谷氨酸毒性，均可能有利于半暗帶細(xì)胞的恢復(fù)[20]。

4.其他藥物治療：他汀類藥物和抗血小板藥物等均有助于預(yù)防和改善IBI。但鑒于ICH和IBI在處理原則上的對(duì)立，目前他汀類藥物、抗血小板藥物、自由基清除劑、止血?jiǎng)?、和脫水劑等的使用主要依賴醫(yī)師個(gè)人選擇，尚未有統(tǒng)一的共識(shí)和指南，還需要大量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行證實(shí)。

四、小結(jié)和展望

ICH具有高致殘率和高死亡率，且幸存者的長(zhǎng)期功能預(yù)后較差，可能與ICH繼發(fā)IBI也有一定的關(guān)系。ICH發(fā)生后，血腫周圍和遠(yuǎn)隔部位可出現(xiàn)血流低灌注區(qū)域，與發(fā)病時(shí)血壓急劇增高、急性期過(guò)度降壓、血腫體積和既往的腦微血管病變等有關(guān)。ICH患者一旦出現(xiàn)了DWI可見(jiàn)的低灌注，其預(yù)后不良率將顯著提高，早期防治IBI可能有助于改善ICH患者的預(yù)后。在IBI的防治方面，最重要的是如何在降壓控制上找到一個(gè)平衡點(diǎn)，即能讓ICH患者獲益，又能避免繼發(fā)IBI。當(dāng)前研究表明“平緩而持續(xù)的降壓”可能是ICH患者的獲益關(guān)鍵，即通過(guò)降壓治療限制血腫進(jìn)一步擴(kuò)大并減輕腦水腫，也避免了強(qiáng)化降壓對(duì)IBI的促進(jìn)作用。明確ICH患者中的IBI高危人群，對(duì)可疑IBI患者進(jìn)行DWI檢查，特別是在降壓治療前后進(jìn)行DWI對(duì)比，有助于盡早發(fā)現(xiàn)IBI。血腫周圍半暗的概念目前仍存在爭(zhēng)議，它可能是類似于缺血性卒中的缺血半暗帶，也可能是與之不同的代謝紊亂半暗帶。最后，雖然ICH和IBI在治療原則上相互對(duì)立，但有益于保護(hù)缺血灶的他汀類藥物和抗血小板藥物是否能夠增加ICH患者的臨床獲益，還有待臨床研究證實(shí)。