肝動(dòng)脈化療栓塞治療肝細(xì)胞癌的應(yīng)用現(xiàn)狀與展望

何旭 占美曉 陸驪工

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）已經(jīng)成為我國(guó)第四常見的惡性腫瘤以及第三大癌癥相關(guān)死亡病因[1]。HCC的流行病學(xué)有兩個(gè)特點(diǎn)：（1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分布不均勻，大約80%的病例發(fā)生在亞洲及非洲，此處HCC男性發(fā)病率為（30～120）/10萬(wàn)，女性為（9～30）/10萬(wàn)。而歐洲及北美HCC男性發(fā)病率＜5/10萬(wàn)，女性發(fā)病率＜3/10萬(wàn)；（2）東西方人群發(fā)病原因有差異，在亞洲（除日本），HCC主要是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝硬化導(dǎo)致。而在美國(guó)、歐洲及日本，HCC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素為慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。與HBV不同，HCV病毒是一種無(wú)整合作用的RNA病毒，持續(xù)的炎癥反應(yīng)與HCV致癌作用有關(guān)。

臨床上約有80%的肝癌患者由于確診時(shí)間晚或合并有肝硬化等原因而失去進(jìn)行手術(shù)根治性切除的機(jī)會(huì)。目前以經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）為基礎(chǔ)的綜合治療已成為中晚期肝癌的主要治療模式，其出現(xiàn)的時(shí)間最早且臨床應(yīng)用的時(shí)間最長(zhǎng)。國(guó)家衛(wèi)計(jì)委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2017版》中明確指出，TACE的適應(yīng)證涵蓋了Ⅰb期至Ⅲb期肝癌[1]，是應(yīng)用范圍最廣的一種治療方法，自上世紀(jì)七十年代以來(lái)，已經(jīng)有數(shù)千萬(wàn)例肝癌患者從中受益。其中，傳統(tǒng)TACE（cTACE）作為最常用的技術(shù)之一，已被廣泛應(yīng)用；而載藥微球TACE（DEB-TACE）作為一種較為新穎的治療技術(shù)，正在被臨床醫(yī)生逐步應(yīng)用。這兩種治療方式均利用了大多數(shù)肝臟惡性腫瘤由肝動(dòng)脈供血的生物學(xué)特點(diǎn)，將腫瘤藥物靶向輸送到腫瘤動(dòng)脈供血區(qū)內(nèi)，既靶向了腫瘤組織，又能保護(hù)周圍肝實(shí)質(zhì)不受損害。而二者的技法與作用機(jī)制又存在一定的互補(bǔ)與異同之處，值得進(jìn)一步總結(jié)并加以研究。鑒于此，本文對(duì)TACE的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行闡述，并對(duì)今后的發(fā)展方向提出見解。

一、TACE的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.cTACE：cTACE對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅主要依賴于化療藥物的作用及栓塞引起腫瘤的缺血壞死。然而，因HCC本身對(duì)化療藥物不敏感，應(yīng)答率低，因此栓塞所起的作用更大，cTACE經(jīng)過幾十年的發(fā)展，其在化療藥物的研究及選擇方面進(jìn)展不大，最常用的聯(lián)合化療藥物是順鉑、絲裂霉素C、多柔比星、阿霉素等細(xì)胞毒性藥物。也有用鉑類進(jìn)行栓塞治療，但應(yīng)用較少，很多醫(yī)院常聯(lián)合使用多柔比星與絲裂霉素，各家單位在選擇化療藥物方面差異很大，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)及專家共識(shí)。在注射碘油與化療栓塞劑后，用明膠海綿、聚乙烯醇（PVA）顆?；蛉┟髂z微球等栓塞劑進(jìn)行栓塞，可避免化療藥物從血管中流出。栓塞材料從最初的自體血凝塊、明膠海綿、PVA顆粒，發(fā)展到現(xiàn)在常用的碘化油、海藻酸鈉微粒球等，cTACE的療效也有了顯著提高。TACE術(shù)后全身不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、骨髓再生性不良和腎功能衰竭等[2]，其中自限性術(shù)后綜合征約占10%左右，包括惡心、嘔吐、發(fā)燒、右上腹痛和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加等，主要由腫瘤壞死、急性細(xì)胞因子釋放和全身暴露于化療藥物所致[3]。罕見并發(fā)癥包括肝膿腫、肝衰竭、膽脂瘤、出血等一般可通過超選擇血管降低其發(fā)生率。

cTACE在治療方面的不足之處表現(xiàn)在：一方面，栓塞后腫瘤易形成缺氧微環(huán)境，從而導(dǎo)致缺氧相關(guān)因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、microRNA-210等）發(fā)生變化，從而增加腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。分子靶向藥物在一定程度上彌補(bǔ)了這一不足。TACE聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期肝癌的1 400例Meta分析結(jié)果顯示：聯(lián)合治療在客觀有效率、疾病控制率、6個(gè)月及1年總生存率方面優(yōu)于單獨(dú)治療，而兩種方法的2年生存率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。提示隨著疾病的進(jìn)展及治療的深入，TACE的遠(yuǎn)期療效并無(wú)明顯改善。另一方面，對(duì)術(shù)者超選擇的技術(shù)提出了更高的要求，腫瘤供血?jiǎng)用}的超選擇栓塞優(yōu)于肝段、肝葉肝動(dòng)脈栓塞，其理想的栓塞程度是腫瘤染色消失而供血?jiǎng)用}主干及一級(jí)分支存留，可有效降低局部缺氧程度及遠(yuǎn)期側(cè)支循環(huán)建立的風(fēng)險(xiǎn)。既往認(rèn)為門靜脈癌栓是TACE的禁忌證，然而很多研究表明，TACE聯(lián)合門靜脈支架及TACE聯(lián)合門靜脈支架+125I粒子條植入均取得了較好的臨床療效，擴(kuò)大了TACE的適應(yīng)證，目前認(rèn)為僅門靜脈主干合并左右支癌栓是TACE的絕對(duì)禁忌證[4-5]。

2.DEB-TACE：隨著材料學(xué)的發(fā)展，用載藥微球行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)取得了令人鼓舞的療效。與cTACE不同的是，DEB-TACE利用聚酯材料為主的微球作為載藥介質(zhì)取代了碘油，具有更強(qiáng)的輸送效力與靶向性。微球的大小介于75至900 μm不等，且微球直徑越小，能進(jìn)入腫瘤和閉塞的血管也就越遠(yuǎn)，從而形成更加廣泛的壞死[5]。目前應(yīng)用于臨床的載藥微球主要分為載化療藥物微球及載放射性藥物微球，其中前者的應(yīng)用較為廣泛。

LC 微球（歐洲的 DC Bead；Biocompatibles/BTG）與 QuadraSpheres（歐 洲 的 HepaSpheres；Merit Medical Systems）是最常用的兩種載藥微球，目前主要可載阿霉素、表阿霉素、伊立替康等化療藥物，多柔比星在水合LC微球的最大載藥量為25 g/L。有文獻(xiàn)報(bào)道，DEB輸送和釋放的藥物能夠?qū)е履[瘤組織局部壞死，形成炎性-纖維化組織，在療效上呈現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)[6]。較多文獻(xiàn)顯示，載藥微球在疾病控制率、疾病進(jìn)展時(shí)間等方面優(yōu)于cTACE[7-8]，但目前尚無(wú)比較兩者療效的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，其遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步觀察。部分研究顯示，相比cTACE，載藥微球栓塞并無(wú)顯著性優(yōu)勢(shì)。其遠(yuǎn)期療效的觀察尚需更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[9-10]。因載藥微球的操作對(duì)術(shù)者技術(shù)要求較高，2012年歐美8個(gè)國(guó)家11家中心聯(lián)合發(fā)布了HCC的微球規(guī)范化操作技術(shù)推薦，除開始時(shí)常規(guī)施行診斷性血管造影檢查，以明確肝動(dòng)脈解剖、腫瘤供血血管以及動(dòng)靜脈分流外，還強(qiáng)調(diào)微球栓塞通常需在選擇性和超選插管下完成，將載有多柔比星等化療藥物的載藥微球與等量非離子型造影劑混合后緩緩注入，直到完全注射或供血血流減少，并注意防止DEB反流；如果混合物有沉淀，可以使用邊注射DEB邊旋轉(zhuǎn)注射器的方法，直到動(dòng)脈血流減少為止。由于建議且通常需要再次治療，應(yīng)避免完全閉塞血管。而適合我國(guó)肝癌特點(diǎn)的技術(shù)操作規(guī)范尚未制定，國(guó)內(nèi)較大肝癌治療中心聯(lián)合制定方案勢(shì)在必行。

載放射性藥物微球主要以90Y為代表，由于放射性微球以沉積在腫瘤內(nèi)部為主，無(wú)需經(jīng)過正常肝組織，因此正常組織所受輻射劑量較少，與外放射治療相比，放射性載藥微球在照射劑量上擁有一定優(yōu)勢(shì)。具體而言，外放射治療照射劑量一般限制在35～40 Gy，而內(nèi)放射治療可以安全地使用150 Gy輻射劑量?；颊咝g(shù)前應(yīng)進(jìn)行充分的肝功能評(píng)估，以應(yīng)對(duì)輻射的影響，通常以膽紅素≤20 mg/L和白蛋白＞30 g/L為標(biāo)準(zhǔn)。另一方面，作為體現(xiàn)肝臟合成功能的敏感性指標(biāo)凝血酶原時(shí)間，必須符合正常的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。雖然90Y放射性微球目前尚無(wú)在中國(guó)大陸上市，據(jù)國(guó)外及臺(tái)灣地區(qū)臨床研究來(lái)看，其臨床效果值得期待。

二、TACE的展望

1.與影像融合進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：因肝癌不僅僅由肝動(dòng)脈供血，其供血?jiǎng)用}還牽涉到橫膈動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、內(nèi)乳動(dòng)脈、腎動(dòng)脈等，因此，臨床上經(jīng)常遇到這種困境：術(shù)者主觀感覺行完整栓塞的腫瘤在復(fù)查時(shí)總是有部分腫瘤殘存，這就不能排除是否存在其他供血?jiǎng)用}，隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，術(shù)中DSA與CT或MRI融合有望發(fā)現(xiàn)栓塞“死角”，為完全栓塞或術(shù)中即時(shí)消融治療以期實(shí)現(xiàn)腫瘤完全滅活提供可能。其次，為了評(píng)估患者術(shù)后獲得的實(shí)際生存受益，治療反應(yīng)通常在術(shù)后4～6周進(jìn)行評(píng)估，過去的二十年間，治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。從基于腫瘤大小的純粹解剖法——實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），進(jìn)展為基于功能性、圖像強(qiáng)化與擴(kuò)散參數(shù)的方法，強(qiáng)調(diào)MRI作為最終成像手段的必要性。由于動(dòng)脈栓塞后導(dǎo)致腫瘤缺血梗死，最終壞死，腫瘤總體大小通常不會(huì)呈現(xiàn)顯著的變化。因此，基于影像增強(qiáng)的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，如歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）指南與改良 RECIST（mRECIST）的應(yīng)用能更加準(zhǔn)確地體現(xiàn)出腫瘤的病理狀態(tài)。

近年來(lái)，影像組學(xué)（Radiomics）用于肝癌精準(zhǔn)診療的研究備受關(guān)注。影像組學(xué)是近年來(lái)的醫(yī)工結(jié)合熱點(diǎn)領(lǐng)域，其通過大數(shù)據(jù)分析方法，從影像圖像中提取高通量特征，并整合臨床、基因等方面的信息來(lái)量化評(píng)估肝癌等惡性腫瘤的生物學(xué)特征。影像組學(xué)通過病灶分割→特征提取→模型構(gòu)建及驗(yàn)證過程，基于常規(guī)影像學(xué)圖像提取海量人眼不可見的高維信息，從而大幅提高醫(yī)生對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展過程的認(rèn)知，并為患者的個(gè)體化治療提供決策依據(jù)。目前已經(jīng)有多篇國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)影像組學(xué)在提升診斷效能與評(píng)價(jià)預(yù)后方面的有效性[11-12]。另一方面，影像基因組學(xué)（Radiogenomics）通過整合疾病影像特征和基因表達(dá)信息，充分挖掘并驗(yàn)證兩者之間的相關(guān)性，從而利用影像數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)分子表達(dá)特征，也為肝癌的精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療提供了又一重要工具[13-14]。

2.以TACE為基礎(chǔ)的全新個(gè)體化免疫治療策略選擇：近幾年免疫治療惡性腫瘤取得了巨大的進(jìn)展。各種免疫治療手段在一些癌癥的治療中都顯現(xiàn)了初步療效。肝癌免疫治療的臨床研究也表明，通過調(diào)動(dòng)患者體內(nèi)的抗腫瘤反應(yīng)，有可能控制腫瘤進(jìn)展和降低介入治療后復(fù)發(fā)率。另外，如上所述，TACE術(shù)后缺氧、酸性及免疫微環(huán)境的改變是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因之一。TACE經(jīng)過幾十年的發(fā)展，其腫瘤的客觀緩解率及5年復(fù)發(fā)率居高不下，改變TACE術(shù)后內(nèi)環(huán)鏡，減少術(shù)后腫瘤新生血管形成和免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)是今后研究的重要方向之一。

3.栓塞材料工藝的進(jìn)步及優(yōu)化：新的栓塞材料的研發(fā)、載藥方式的優(yōu)化、注射方式的程式化、所載藥物范圍的擴(kuò)大必將對(duì)肝癌系統(tǒng)治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。液體凝膠材料具有獨(dú)特的溫度響應(yīng)特性與觸變性，可同時(shí)用作血管栓塞藥物載體。Qian等[15]制備了可負(fù)載阿霉素的聚異丙基丙烯酰胺微凝膠用于血管栓塞，在兔VX2模型上顯示了良好的栓塞性與生物安全性；Su等[16]合成了負(fù)載索拉菲尼的水溶性凝膠材料，與靜脈給藥相比，凝膠材料在腫瘤中富集程度更高，腫瘤抑制作用更強(qiáng)。Qian[15]等研發(fā)了一種具有優(yōu)良溫敏響應(yīng)性的納米凝膠-碘海醇分散體聚合物材料，分散體隨著溫度的增加表現(xiàn)三種不同的相態(tài)，可逐級(jí)栓塞末梢及大小動(dòng)脈血管，可對(duì)兔VX2腫瘤血管進(jìn)行較好的栓塞作用。隨著材料學(xué)的不斷發(fā)展，未來(lái)栓塞材料將會(huì)在栓塞性、載藥性與生物安全性上實(shí)現(xiàn)更加全面的發(fā)展。

綜上所述，隨者醫(yī)學(xué)影像技術(shù)及材料學(xué)的不斷發(fā)展，TACE在肝癌治療領(lǐng)域的作用會(huì)越來(lái)越重要。然而腫瘤的發(fā)生及發(fā)展是全身各個(gè)系統(tǒng)共同作用的結(jié)果。作為姑息性治療的一種，TACE必須聯(lián)合其他治療方法才能取得更好的臨床治療效果，這其中個(gè)體化免疫治療被寄予厚望，有望帶來(lái)肝癌治療新的里程碑。

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